冠脉有创功能学检查研究进展
冠状动脉造影由于其局限性，仅能判断冠状动脉的狭窄程度，而不能评价病变是否具有功能学意义。管腔狭窄程度只是影响冠状动脉病变血流受限的众多因素中的一个。其他因素包括病变长度、侧支循环和数量、供血范围、以及下游心肌床的心肌存活状况等。因此，冠状动脉功能学评估至关重要。血流储备分数（FFR）被认为是冠状动脉功能学评价的金标准。基于FFR的原理，一系列有创性非充血技术不断问世，减少了手术时间和手术成本，降低了患者的并发症发生风险。此外，无创冠状动脉CT成像生理学和其他方面的进展新技术不断涌现。
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1 FFR研究进展
在早期DEFER研究中，将推迟行介入治疗的FFR界值定义在0.75。而在之后的FAME系列研究中，将推迟行介入治疗的FFR界值定义在0.80。在进行FFR检查的患者中，有20%~25%患者FFR在0.75~0.80的灰区。灰区内的患者是否需要进行介入治疗，目前仍有很大的争议。近期发表了一项关于FFR灰区内患者治疗策略的随机对照研究。研究共入选104例患者，其中76%的患者为左前降支病变，仅有17%的患者在无创功能学检查中存在心肌缺血的证据。在3个月随访时，与单纯药物治疗相比，介入治疗＋药物治疗患者症状及生活质量明显改善，但这种差异在随访第12个月时消失。需要强调的是，该研究入选人群较少，没有设立安慰剂组。因此，FFR灰区的患者最佳治疗策略仍需进一步研究明确。多项研究均证实，对于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并多支病变的患者，与单纯罪犯血管血运重建相比，完全血运重建可显著改善患者预后。2020年发表的Compare-Acute研究3年随访结果进一步证实，FFR指导的完全血运重建可以显著降低主要不良心脏事件发生率（15.6%比30.2%， P＜0.001），其获益主要来自于减少了再次血运重建的风险。
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2 非充血压力比值（NHPR）
2. 1 常用的NHPR方法
NHPR是在不注射腺苷等充血药物的情况下，评价冠状动脉狭窄功能学意义的检查指标。优势在于操作简单，同时避免了腺苷等充血药物带来的不良反应。目前临床上常用的NHPR包括瞬时无波形期跨病变压力比值（iFR）、静息状态跨病变压力比值（静息Pd/Pa）、对比剂诱导的跨病变压力比值（cFFR）、基于定量冠状动脉造影的压力比值（QFR）、全舒张期压力比值（DFR）、静息全周期压力比值（RFR）等。
（1）iFR：iFR为在心动周期的无波形期病变远端与口部压力的比值，与FFR有良好的相关性。DEFINE-FLAIR研究发现，以iFR≤0.89和FFR≤0.80指导的血运重建，1年主要不良心脏事件发生率差异无统计学意义，同时，iFR组患者药物相关不良反应发生率明显降低，并缩短了操作时间。iFR-SWEDEHEART研究与DEFINE-FLAIR研究设计和观察指标基本一致，且得到了完全一致的研究结果。随着对iFR研究的不断深入，在急性冠状动脉综合征（ACS）非罪犯病变、糖尿病人群、左主干病变中，iFR指导的血运重建，均获得了与FFR指导的血运重建一致的临床预后。因此，2018年欧洲心肌血运重建指南指出，FFR和iFR指导血运重建作为Ⅰa类推荐。（2）静息Pd/Pa：随着冠状动脉病变严重程度的增加，冠状动脉微循环代偿性扩张维持冠状动脉血流稳定，当微循环扩张达到一定程度就会出现静息Pd的下降，因此静息Pd/Pa可以在一定程度上反映病变的严重程度。静息Pd/Pa判定FFR＜0.80的临界值为0.91~0.93，受试者工作特征曲线下面积为0.82~0.90，与FFR诊断一致率为79%~84%。（3）cFFR：对比剂有诱发冠状动脉微循环充血的药理作用，基于对比剂的这些药理作用，术中以对比剂代替腺苷诱导微循环充血，并记录Pd/Pa，被定义为cFFR。在一项包括488例患者的研究中，cFFR＜0.85预测FFR＜0.80的准确性为88.5%，平均随访22个月，cFFR指导的介入治疗与FFR指导的介入治疗主要不良心脏事件发生率比较，差异无统计学意义。（4）QFR：QFR主要是通过两个不同体位的冠状动脉造影图像进行三维重建，通过计算机模拟冠状动脉内流体动力学状态来获得FFR值。相较于FFR，其优势包括①避免了压力导丝、血管扩张剂的使用；②一次测量可以对整个心外膜冠状动脉血管床进行评估；③通过虚拟支架置入术可以预测支架置入后的FFR，从而指导支架置入方案的选择。FAVOR系列研究证实了该技术的有效性和准确性。（5）其他：DFR的相关研究表明，DFR与FFR有较高的一致性（r=0.76），DFR的诊断准确性为88%。RFR相关VALIDATE-RFR研究证实，与iFR相比，RFR诊断准确性为97.4%，敏感度为98.2%，特异度为96.9%，阳性预测值94.5%，阴性预测值99.0%。
2. 2 不同功能学检查手段杂交（Hybrid）流程
不同功能学检查手段Hybrid流程可以在保证诊断准确率的同时减少需要进行FFR检测的患者比例（图1）。有研究显示，静息Pd/Pa-cFFR-FFR的Hybrid检查手段与单纯FFR检查的一致性高达95.3%。
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3 与腔内影像学检查的联合应用
FFR是目前评价冠状动脉功能学检查的金标准。但FFR的缺点是无法评价病变的解剖学特点。血管内超声（IVUS）和光学相干断层成像（OCT）是目前最常用的腔内影像学检查手段，可以精确评估病变及血管解剖特点。对于冠状动脉介入治疗，功能学指导更优还是腔内影像学指导更优，一直是冠状动脉介入领域的热点话题。2020年发表的FORZA研究针对冠状动脉临界病变进行OCT指导或FFR指导的头对头比较，FFR组使用FFR=0.80作为界值决定是否进行介入治疗，介入治疗术后优化的目标为术后FFR≥0.90。OCT组使用斑块负荷＞75%、最小管腔面积＜2.5 mm2或存在斑块破裂作为需要介入治疗的评判标准。OCT组13个月主要临床终点（主要不良心脏事件或严重心绞痛）要显著低于FFR组（8.0%比14.8%，P=0.048）。但在优化介入治疗的效果中，FFR组仅有47.5%达到了FFR值≥0.9的优化终点，而OCT组也仅有64.7%的患者达到预设的优化终点。一项包括33项研究的Meta分析显示，不管是IVUS指导，还是FFR指导，均能够改善患者远期预后。对于ACS患者，IVUS指导组要优于FFR指导组。此研究还提示，与FFR指导相比，IVUS指导的介入治疗可降低支架内血栓形成发生率。2020年美国经导管心血管治疗（TCT）会议公布的COMBINE（OCT-FFR）研究纳入具有一个或以上非罪犯靶病变且血管狭窄度处于40%~80%的糖尿病合并冠心病患者并行FFR评估。对FFR阳性（FFR≤0.8）的患者行血运重建，FFR阴性的患者接受OCT评估，并根据是否存在纤维薄帽粥样硬化斑块（TCFA），分为TCFA阴性组和TCFA阳性组。研究结果显示，TCFA阳性组和TCFA阴性组主要终点发生率分别为3.1%和13.3%（P=0.004）。该研究提示，即使FFR＞0.80的无缺血的患者中，OCT发现的TCFA仍然是发生心血管事件的预测因素。上述研究结果使我们再次考虑，功能学指标和腔内影像学技术不存在孰优孰劣的问题，术者应对患者进行个体化评估和选择，综合运用功能学和影像学检查技术，全面获取患者信息，从而精准评估患者风险，进行准确的危险分层。
近年，以基于冠状动脉CT的FFR（CT-FFR）、基于OCT的无导丝冠状动脉FFR评估技术（OFR）、基于IVUS的无导丝冠状动脉FFR评估技术（UFR）为代表的冠状动脉计算生理功能学蓬勃发展。特别是OFR和UFR检查，使术者通过一次检查而获得靶病变功能学和影像学的全面信息，以制定更好的治疗策略。有研究证实，OFR、UFR与FFR有良好的相关性，当以0.80为界值时，OFR诊断FFR＜0.80准确性、敏感度、特异度高达92%、86%和95%。UFR诊断FFR＜0.80敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为89%、92%、80%和96%。
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4 FFR在特定人群中的应用进展
4. 1 心功能不全
对冠心病合并射血分数下降的心功能不全患者，其血运重建的适应证仍存争议。2018年欧洲心肌血运重建指南推荐，对冠心病合并心功能不全患者，建议进行无创功能学检查（心脏磁共振成像、负荷超声心动图、单光子发射计算机断层显像术等）评估（Ⅱb推荐）。但对于有创功能学评估，目前仍缺乏足够的循证医学证据。在Gioia等的一项研究中，共纳入433例左心室射血分数下降的冠心病患者，所有患者存在至少1支以上的冠状动脉临界病变（50%~70%狭窄），研究结果显示：经FFR测量后，冠状动脉三支病变的比例从36%下降至15%，FFR指导组5年全因死亡率（22%比31%， P＜0.001）及主要不良心血管事件发生率（40%比46%， P=0.019）显著低于冠状动脉造影指导组。其获益主要来自于FFR指导组有更少的患者接受了冠状动脉旁路移植术（CABG）。
由于心肌瘢痕、心肌缺血、心肌冬眠等均参与心功能不全的病理生理学改变过程，因此对于冠心病合并射血分数下降的心功能不全患者，需完善心脏磁共振成像、负荷超声心动图、单光子发射计算机断层显像术等无创影像学检查手段，评估其左心室射血分数下降的具体机制。对于合并有冠状动脉临界病变的患者，FFR有助于筛选出能从血运重建中获益的亚组人群。
4. 2 评价支架置入效果
有研究显示，介入治疗术后FFR值与患者预后相关，不同研究中对于介入治疗术后FFR的界值均不一致（0.84~0.90）。但总体上介入治疗术后FFR值越高，严重不良心脏事件发生率越低。《冠状动脉血流储备分数临床应用专家共识》建议将FFR>0.90作为评价支架置入术后效果良好的指标。尽管如此，研究显示，在冠状动脉造影显示介入治疗成功的患者中，仅有40%~50%的患者介入治疗术后FFR＞0.90。在以iFR为评价指标的一项研究中，24%的患者存在介入治疗术后iFR＜0.90。甚至有高达18.5%的患者介入治疗术后FFR＜0.80。一项纳入621例置入第二代药物洗脱支架患者的研究显示，介入治疗术后低FFR组（FFR＜0.84）2年靶血管血运重建发生率显著高于介入治疗术后高FFR组（FFR≥0.84）（9.1%比2.6%，P=0.006）。影响介入治疗术后FFR值的因素包括支架膨胀不全、贴壁不良、组织脱垂、支架边缘夹层或残余病变等。其中最主要的因素是支架膨胀不全和支架近端/远端残余病变。因此，对于介入治疗术后存在残余缺血的患者，应结合腔内影像学检查的结果，评估其残余缺血的机制，针对不同的机制，应采取不同的处理策略，以获得最佳的临床效果（图2）。
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4. 3 ACS
心肌梗死发生后，远端心肌床受到不同程度损伤，同时左心舒张末期压力增加，都导致微循环阻力增加，进而引起罪犯病变的FFR值假性升高。当心肌梗死发生一段时间后，梗死区域内存活心肌功能恢复，血流量随之增加，导致FFR值下降。因此，在心肌梗死急性期，对梗死相关血管进行FFR测量是不可靠的。一般建议在心肌梗死4 d后可考虑对梗死相关血管进行FFR检查。40%~50%的ACS患者合并有多支病变，因此对非梗死相关动脉进行功能学检查至关重要， FFR指导的ACS患者非梗死相关动脉介入治疗与稳定性冠心病一样安全可行。大约有38%的患者在接受FFR检查后治疗策略发生改变。
在一项包括304 528例ACS患者的注册研究显示，与单纯冠状动脉造影指导介入治疗相比，FFR指导组住院期间全因死亡率显著下降（1.1%比3.1%，P＜0.01），同时住院天数、急性肾损伤、出血、住院费用等均显著下降。Compare-Acute研究和DANAMI-3-PRIMULTI研究结果均显示，对于STEMI合并多支病变的患者，与单纯梗死相关动脉介入治疗相比，FFR指导的非梗死相关动脉完全血运重建可显著降低患者远期主要不良心血管事件的发生率，其中以再次血运重建发生率下降为主。共纳入4041例STEMI合并多支病变的COMPLETE研究同样显示，FFR指导的完全血运重建组3年主要终点事件（心血管死亡和心肌梗死的复合终点）发生率（7.8%比10.5%，P=0.004）显著低于单纯罪犯病变介入治疗组。但在DANAMI-3-PRIMULTI的亚组研究中进一步分析显示，对于STEMI合并多支病变的患者，只有三支病变或非罪犯血管狭窄＞90%时，才能从FFR指导的完全血运重建策略中获益。
也有研究显示，当基于FFR≥0.80对非罪犯病变推迟行介入治疗后，与稳定性冠心病患者相比，ACS患者主要心血管事件发生风险明显增高，其中主要来自于非计划血运重建发生率增加。结合2020年TCT公布的COMBINE（OCT-FFR）研究结果，推测可能与ACS患者非罪犯血管中易损斑块的发生率较稳定性冠心病高有关。
4. 4 CABG
在一项纳入1146例患者的Meta分析中，FFR指导的CABG组全因死亡率显著低于冠状动脉造影指导的CABG组，但两组之间心血管死亡、心肌梗死发生率差异均无统计学意义。在另一项纳入627例患者长达6年的长期随访中发现，FFR指导的CABG组死亡/心肌梗死发生率显著低于冠状动脉造影指导组（16%比25%，P=0.020）。同样也有研究证实iFR在指导CABG中的有效性。iFR预测桥血管闭塞的界值为0.84，iFR值越高，桥血管闭塞风险越大。GRAFFITI研究是一项单盲、多中心、前瞻性随机对照研究，共纳入172例患者，随机分为FFR指导的CABG组和冠状动脉造影指导的CABG组，随访1年，两组主要不良心脏事件和桥血管通畅率比较，差异均无统计学意义，但FFR指导组可以简化手术操作。基于上述有限的循证医学证据，用FFR来常规指导CABG仍显不足。目前尚无充分的证据证明FFR指导的CABG可改善患者临床预后。
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5 结论
冠状动脉功能学评估通过定量测定冠状动脉血流速度来克服冠状动脉造影的局限性。在强大的循证医学证据和指南建议的支持下，冠状动脉功能学评估为介入或延迟治疗的病变选择提供重要信息，从而使血管重建更适合于真正引起缺血的病变。此外，冠状动脉功能学评估结果可帮助制定最佳干预策略并客观评估介入治疗效果。随着技术的不断发展，各种有创NHPR、CT冠状动脉FFR等无创功能学评价指标不断出现，基于IVUS/OCT的冠状动脉计算生理学实现了影像学和功能学检查的完美融合。总体来讲，各种功能学指标的不断发展正在孕育冠状动脉生理学的黄金时代。在这个时代，冠状动脉的功能学评估能够为患者带来最安全、高效和成功的临床结局。