盘点：6大宫缩抑制剂的用法、用量和注意事项，实用干货！
早产是临床上围产儿死亡的主要原因之一，也是导致新生儿发病和死亡的重要原因。引起子宫收缩和宫颈扩张继而引起新生儿早产的病因有许多，保胎的目的是抑制子宫收缩。对于早产临产者，合理有效地使用宫缩抑制剂可延长妊娠时间 48 ～ 72 小时以上，提供了药物促胎肺成熟并能够转诊到三级医疗机构的机会，从而减少早产儿病死率。对于先兆早产者，则能有效抑制宫缩，尽可能延长妊娠时间，甚至可避免早产发生［1］。因而抑制子宫收缩是治疗早产的重点。
宫缩抑制剂可分为6大类：β2-肾上腺受体激动剂、硫酸镁、钙离子通道阻滞剂、缩宫素受体拮抗剂、前列腺素合成酶抑制剂、一氧化氮供体［2］。缩宫抑制剂的选择不但要考虑其保胎的有效性，也要注意其对胎儿和孕妇的安全性，查阅资料对六大类宫缩抑制剂进行总结如下：
硫酸镁
硫酸镁可特异性地竞争细胞膜上的Ga2+结合部位，使细胞内的Ga2+浓度下降，产生舒张平滑肌、骨骼肌及血管的效应。除用于抑制先兆早产患者子宫收缩外，还可用于惊厥、高血压危象。
有效性：目前，硫酸镁作为宫缩抑制剂仍有争议。美国妇产科医师学会（ACOG）2016年指南认为，硫酸镁不是首选的宫缩抑制药物，不推荐用于抑制宫缩的维持治疗。但可在母胎风险小于早产风险之前，于24～34周之间短期（48h）使用，争取糖皮质激素治疗的时机［3］。
安全性：回顾性流行病学研究报告显示，长期大量硫酸镁宫内暴露，可能导致胎儿及新生儿骨质减少和骨折。因此，FDA在2013年建议硫酸镁治疗早产不宜超过5～7d，并将药物分类从A类改为D类。并且血液中Mg2 +的安全范围较窄，超过5mmol/L时，可出现明显的毒副反应［4］。
用法用量：负荷剂量4-6g，静脉内72h，2-4g/h直至产生子宫疗效及产妇有毒性反应。
注意事项：硫酸镁与其他宫缩抑制剂联合用药用于胎儿神经保护作用时，母体并发症明显增加。硫酸镁与β肾上腺素受体激动剂或钙通道阻滞剂同时使用时，母体副反应增加。钙通道阻滞剂和硫酸镁联合使用的数据很少，然而病例报告表明症状性低钙血症，低血压和心脏抑制的风险增加［5］。
β2-肾上腺受体激动剂
常用的有特布他林和利托君。通过高选择性地与子宫平滑肌细胞膜β受体结合，抑制钙的释放，降低细胞内钙离子浓度；直接干扰肌球蛋白-肌动蛋白收缩单位的结合，抑制宫缩。
有效性：在2014年一项系统评估β2-肾上腺素受体激动剂用于抑制早产的安慰剂随机对照试验中，β2-肾上腺素受体激动剂的使用减少了在48h内和7d内分娩的病例数，但并未减少妊娠37周之前的早产［6］。呼吸窘迫综合征呈减少的趋势，相对风险降低30%。但对新生儿死亡率无影响。国内外均有大量随机对照试验及Meta分析研究证实了利托君在抗早产宫缩抑制方面的疗效，研究表明，其最长可以延长妊娠达28d［7］。
安全性：历史上，利托君是唯一被FDA批准用于抑制子宫收缩的药物。然而由于利托君引起产妇死于肺水肿被报道后，利托君主动退出美国市场。但是目前在我国以利托君抑制宫缩治疗早产仍十分普遍，尤其在三级医院或有监护条件的二级医院依然将其作为首选。美国FDA针对特布他林作为宫缩抑制剂发布了黑框警告。警告口服的特布他林不应用于阻止早产或治疗早产，因为未能表现出疗效，而且可能引起产妇严重的心脏问题及死亡。由于类似的安全问题，禁止长时间（超过48～72h）使用注射用特布他林。
用法用量：特布他林：皮下注射，每20-30分钟给予250μg，直至子宫收缩停止，最高给药四次。一旦宫缩抑制药物发挥作用，可以每3-4小时重复一次。
利托君［8］：静脉滴注，起始用量为0.05mg/min，以后每隔10分钟增加滴数10滴/分，直到出现需要的效果或母亲心跳达130次/分。
注意事项：β2-肾上腺素受体激动剂可以透过胎盘，通过直接刺激心肌引起胎儿心动过速。伴随着母体血糖增高，β2-肾上腺素受体激动剂诱导新生儿高胰岛素血症和低血糖反应。使用利托君期间，当孕妇心率＞140bpm，收缩压＜90mmHg时，立即停药；孕妇和胎儿心率可作为反映用药量的指标，心率增快提示药量达到治疗浓度，心率无变化则可能用药量不足；严格记录出入量，输液量＜2500ml/d。
一氧化氮供体
没有足够的数据来支持使用一氧化氮治疗自发性早产。一氧化氮供体代表药物为硝酸甘油。由于硝酸甘油母体药物不良反应（低血压，甚至休克）发生率显著升高，故极少用于临床治疗。
钙离子通道阻滞剂
硝苯地平是最常应用于快速抑制宫缩的钙通道阻滞剂。硝苯地平可通过降低细胞内钙离子水平降低子宫张力、宫缩幅度和频率，同时使血管平滑肌松弛，增加子宫胎盘灌注，改善胎儿供血供氧。
有效性：2014年钙通道阻滞剂与安慰剂、空白对照治疗早产的随机试验的荟萃分析表明，使用钙通道阻滞剂降低了48h内分娩的风险，在延长孕周、严重新生儿并发症（呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、黄疸）和母体不良反应上差异有统计学意义［9］。临床应用相对安全、母亲耐受性好、易于管理，支持使用硝苯地平而非β2-肾上腺素受体激动剂来抑制急性早产。
安全性：钙通道阻滞剂硝苯地平可能导致母体严重低血压，造成胎儿窘迫，甚至胎儿死亡。
用法用量：通常给予口服10-20mg负荷剂量，最初1小时内每隔15-30min给药一次。也可以给予口服20mg负荷剂量，90min后再口服20mg。维持治疗时（48-72h）可以每4-8小时给予10-20mg。
注意事项：关于硝苯地平抑制宫缩的最佳剂量仍未达成共识。因为妊娠期，产妇的清除率增加，许多研究报道硝苯地平的峰浓度及半衰期显著下降。在保证达到宫缩治疗效果前提下，为减少产妇不良反应可以适当的减少给药剂量和给药频次。服药中注意观察血压，防止血压过低。
前列腺素合成酶抑制剂
吲哚美辛是非选择性环氧化酶抑制剂，通过抑制环氧化酶，减少花生四烯酸转化为前列腺素，从而抑制子宫收缩。
有效性：Mozurkewich等对13个临床试验行荟萃分析后认为，吲哚美辛与安慰剂相比，可明显降低48小时与7天内的早产率，同时也可减少37孕周内的早产。
安全性：在临床中仅限于短程应用，长时间应用存在的最大问题是引起胎儿动脉导管提前关闭，延长使用（几个星期）会出现不可逆的肾损伤，出现羊水过少和持续无尿。研究表明动脉导管收缩与妊娠时间相关[10]，在怀孕27周之前较少发生收缩，但是怀孕32周时，发生动脉收缩的可能性增至50%～70%，在34周以后用药时这种风险会达到100%[11]，在接近分娩期使用吲哚美辛会导致新生儿肺动脉高压（对个别婴儿甚至是致命的）。
用法用量[12]：用于保胎治疗时起始剂量为50～100mg经口服或直肠给药，然后每4-6h给25mg，建议维持48h（超说明书用药循证推荐不超过3d）。
注意事项：一定要严格计算孕周，除了常规的孕期检查外，需定期监测动脉导管宽度，出现缩窄趋势时立即停药，有报道显示停药48h后动脉导管收缩现象会消失。
缩宫素受体拮抗剂
代表药物为阿托西班，是一种在缩宫素结构的基础上改造的人工合成多肽化合物。缩宫素受体拮抗剂竞争性结合位于子宫肌层和蜕膜的缩宫素受体，阻止细胞内钙离子增加，在受体水平竞争性剂量依赖性地抑制由缩宫素导致的子宫收缩，从而使平滑肌松弛，达到治疗早产的目的。
有效性：Husslein等研究发现与β2-肾上腺素能受体激动剂、硫酸镁及钙离子通道阻滞剂相比，阿托西班能够更有效地延长孕周48小时，同时具有更好的母胎安全性，但是对于改善48小时后的早产率则没有明显差异。Shim等也指出阿托西班较利托君可更有效地降低7天早产率且副反应发生率更低。然而2005年却有一项针对1695例病例的Meta分析指出，与安慰组相比，阿托西班并未明显改善早产发生及新生儿出生情况[13]，因此，FDA尚未批准其在美国作为宫缩抑制剂的应用。
安全性：阿托西班的副反应极少，只有轻度的心动过速、胸闷、头晕、头痛、恶心、呼吸困难，一般不需特殊处理，很少因副反应而停药。且该药血浆半衰期较短，较少通过胎盘循环进入胎儿体内，并不在胎儿循环中蓄积。
用法用量：推注6.75mg后，300μg/min持续输注3小时，100μg/min，最多输注45小时。
美国妇产科医师学会[14]（ACOG）和FDA反复强调，延长使用宫缩抑制剂对于预防早产以及改善新生儿预后并没有益处。无论使用何种宫缩抑制剂，使用时间均不宜超过48-72小时。因≥2种宫缩抑制剂联合使用可能增加不良反应的发生，应尽量避免联合使用[15]。宫缩抑制剂的临床用药需基于患者的多重因素进行个体化选择，包括妊娠周数、患者疾病史、严重的不良反应及患者对治疗的反应。
参考文献：
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［5］佚名. 常用宫缩抑制药物对胎儿的影响[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2017, 11(v.33):44-48.
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［12］阎姝等译 . 妊娠期药理学[M].天津科技翻译出版有限公司，2020:291-298.
［13］Flenady V , Reinebrant H E , Liley H G , et al. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour.[M]// The Cochrane Library. John Wiley & Sons, Ltd, 2005.
［14］Management of preterm labor. Practice Bulletin No. 171. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2016;128:e155–64.
［15］中华医学会妇产科学分会产科学组. 早产的临床诊断与治疗指南(2014)[J]. 中国实用乡村医生杂志, 2015, 000(012):9-11.
作者介绍
王雪
吉林省妇幼保健院
临床药师，职称：主管药师，擅长抗感染专业及妇产科药学专业。
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