陈根：昼夜节律，如何被病毒利用？

文/陈根

昼夜节律是一种普遍存在的内源性计时系统（生物钟），存在于人体每个细胞和器官中，位于下丘脑前部、视交叉上方的视交叉上核，是调节从进食、睡眠到荷尔蒙分泌各种生命活动的节律的重要生物中心。

昼夜节律大约以24小时为一个周期，控制着身体一系列生物过程，包括激素分泌、代谢循环和对病原体的免疫保护。哺乳动物中的昼夜节律信号传导途径几乎存在于每个细胞中，主要受一系列转录/翻译反馈环控制。然而，这个途径也可能被病毒所利用。

乙型肝炎病毒（HBV）是全球性重大公共卫生健康问题之一。目前尚无有效的治疗方法。据世界卫生组织的数据显示，每年有超过2.7亿人感染HBV，至少88万人死于肝硬化和肝细胞癌。

虽然目前已有治疗乙肝的干扰素和核苷类药物，但因HBV可以在人体肝脏细胞核内形成共价闭合环状DNA分子（cccDNA）并整合入人体基因组，使其病毒DNA形式能稳定存在。而这也正是HBV能在体内维持长期慢性感染且难以清除的关键。

从生物钟到乙型肝炎病毒，近日，发表在《Nature Communications》上的一项研究中，来自英国牛津大学领导的研究团队就发现，昼夜节律转录因子（BMAL1）会与乙型肝炎病毒基因组结合。这种病毒-宿主的相互作用促进了细胞和动物模型中的病毒感染。

其中，昼夜节律因子BMAL1/CLOCK和REV-ERB是肝脏转录组的主要调节因子，但它们在HBV复制中的作用尚不清楚。而研究人员建立了昼夜循环肝细胞模型，并证明REV-ERB直接调节NTCP依赖性乙型肝炎和三角洲病毒颗粒进入。

更重要的是，研究结果显示，REV-ERB的药理学活化在体外和人肝嵌合小鼠中抑制HBV感染。其结果表面，BMAL1具有结合HBV基因组并增加病毒启动子活性的作用。通过REV-ERB配体对BMAL1的药理学抑制减少了前基因组RNA和从头颗粒分泌。

也就是说，昼夜节律还在影响乙肝病毒的复制，而该研究为开发新的抗病毒药物提供了重要途径。这也为深入理解和治疗慢性HBV感染的靶向性提供了创新途径。