Nature：可见光/金属协同催化有机溴化物的脱溴放射性甲基化

研究背景：

神奇的甲基效应（magi cmethyl effect）在药物化学中众所周知，众多药物的发现实例表明甲基可以显著改变药物分子的性质。同时，将放射性核素装配到生物活性分子中对药物研发和临床应用都带来了巨大便利。例如，氚（T）或¹¹C同位素标记分子经常应用于正电子发射型计算机断层显像（Positron Emission Computed Tomography，简称PET）的临床检查影像技术中，富含同位素的配体分子还可作为肿瘤、神经系统疾病的信息标志物，以及中枢神经系统（CNS）药物开发的关键工具。尽管众多药物的氚（T）或¹¹C同位素化都对PET放射性配体的发现至关重要，但合成此类放射性配体仍然比较困难，很大程度上限制了PET放射性配体标志物的发展。有鉴于此，美国普林斯顿大学David W. C. MacMillan及合作者巧妙地把分子后期甲基化与放射性同位素的利用综合起来，利用可见光催化的硅基自由基介导的卤素攫取-自由基捕获策略直接在芳基或烷基骨架上引入了各种同位素化的甲基，实现了有机溴化物的多同位素甲基化过程。该反应条件温和、底物适用范围广泛、意义重大。相关研究成果近期发表在顶级期刊Nature上（DOI: 10.1038/s41586-020-3015-0）。

图1. 同位素标记物的应用及合成策略

（图片来源：Nature）

反应条件优化：

作者首先选用辉瑞公司的镇痛药西乐葆（Celebrex）的前体溴化物为底物，利用正常的萘磺酸甲基酯为甲基化试剂进行反应条件优化（参见文中支持信息）。在对反应溶剂的筛选过程中，由于该反应中的反应物和添加剂不容易溶解，因此作者尝试了各种极性溶剂，如乙腈、丙酮、二甲基乙酰胺（DMA）等，最后发现用二甲基乙酰胺/甲苯（1:1）的混合溶剂有较好的反应结果。同时，在对反应进行控制性条件的实验中发现光照，Ni催化剂、光催化剂、硅烷试剂都是必须的，而且当反应中的硅烷试剂(TMS)₃SiH替换为Hantzsch酯或者(TMS)₃Si-OH时，反应也可以进行，但是目标产物Celebrex的产率会显著降低。

以此为基础，作者利用CT₃-标记的萘磺酸甲基酯为放射性甲基化试剂进一步进行了条件表征得到最优条件：利用3.5当量的溴化物底物、3当量的(TMS)₃SiH、2当量的LiBr、5当量的2,6-二甲基吡啶、10 mol % NiBr₂·dtbpy，1 mol% [Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)]PF₆为光催化剂在DMA/甲苯（1:1）混合溶剂中室温下反应12 h后，反应可得到62%的CT₃-标记Celebrex（在底物范围研究中，条件会有不同改变，参见支持信息）。

图2. 条件优化

（图片来源：Nature）

底物范围：

在优选的条件下，作者探索了此放射性甲基化策略在一系列复杂芳基和烷基溴化物底物上的应用，合成了20种氚（T）、10种¹¹C同位素化的甲基化产物，并且仅用一步就合成了临床实际应用的放射性标记物[¹¹C]UCB-J和 [¹¹C]PHNO。同时，作者通过远程放大合成和全自动合成说明了反应的实用性，还进一步考察了合成的分子在临床上的应用情况。最后作者举例说明该策略还可以用来合成¹³C、¹⁴C、D（氘）等单一或者混合同位素甲基化标记的药物分子，极大丰富了此类放射性甲基化方法的应用范围。

图3. CT₃甲基化底物范围

（图片来源：Nature）

作者选取CT₃-标记的萘磺酸甲基酯为CT₃甲基化试剂，合成了20种CT₃标记的甲基化产物（图3）。首先作者尝试了不同的芳基溴底物。底物中的各种酰胺、各种氨基、酚羟基等官能团与吡啶、吡嗪、嘧啶等杂环均能兼容反应条件。除了芳基溴底物外，吡啶等杂环溴化物也可以实现脱溴同位素CT₃甲基化。此外，一级烷基溴及二级环状烷基溴化合物也能通过此策略实现CT₃甲基化过程。

图4. ¹¹C甲基化的底物范围

（图片来源：Nature）

该方法同样能够利用¹¹C标记的碘甲烷为甲基化试剂对含溴药物分子进行脱溴¹¹C甲基化（图4）。作者合成了10种此类复杂分子，均显示了良好的反应性和官能团兼容性。不仅各种杂环底物如吡啶、嘧啶、吡嗪等可以较好地参与反应，而且一级和二级烷基溴也可以通过此途径得到相应脱溴¹¹C甲基化产物。作者随后通过现代合成方法和技术实现了远程控制的大量合成实验和全自动合成实验，进一步说明了此反应的实用性及重要性。

图5. 其他同位素甲基化的底物范围

（图片来源：Nature）

随后，作者通过举例说明该方法还能用于合成其他单一或者混合同位素化的甲基化产物，如含¹³C、¹⁴C、氘（D）同位素或者同时含有¹³C和氘甲基标记的药物分子。这进一步丰富和拓展了此类放射性甲基化的适用范围（图5）。

图6. 反应机理

（图片来源：Nature）

反应机理：

该反应是通过可见光/Ni协同催化过程进行的（图6）。首先，Celebrex前体溴化物通过氧化加成配位到Ni上。甲基同位素化的萘磺酸甲基酯分子与LiBr通过芬克尔斯坦反应（Finkelstein Reaction）生成CT₃Br。同时，光催化剂Ir^III在光照条件下被激发，生成激发态*Ir^III，然后与Br负离子发生单电子转移过程。Br负离子被氧化为Br·，其作为HAT试剂，通过攫取(TMS)₃SiH中的H生成HBr和(TMS)₃Si自由基。生成的(TMS)₃Si自由基可以攫取CT₃Br中的溴原子生成CT₃自由基。最后，此CT₃自由基中间体被Ni^II-Celebrex中间体捕获后，生成Ni^III中间体，然后经还原消除过程得到CT₃-Celebrex产物，并再生一价Ni催化剂。

总结:

David W. C. MacMillan课题组利用光/Ni协同催化策略发展了有机溴化物的脱溴同位素甲基化反应，实现了芳基和烷基的多种碳氢同位素（氘（D）、氚（T）、¹¹C、¹³C、¹⁴C）甲基化过程。该反应无需预功能化或后脱保护，即可对各种市售药物分子等进行多种同位素甲基化，很大程度上简化了此类放射性分子的合成过程。该研究对于未来PET临床检查影像放射性标记物和放射性标记药物的发展都具有重要意义。