可治性罕见病—原发性红斑肢痛症

一、疾病概述

原发性红斑肢痛症(primary erythromelalgia，PEM)是一种罕见的常染色体显性单基因遗传病，可分为家族性和散发性，发病率分别为1.11100 000^[1]，其中多见于儿童及青春期，最小患者为1岁龄。既往认为PEM的发病机制与自主神经或血管神经功能紊乱有关，近来证实其发生与Navl.7钠离子通道

基因SCN9A的突变相关。该基因编码电压门控型钠离子通道(VGSC)蛋白Navl.7亚型，在疼痛电信号的产生、传导和调控中具有重要的生理功能。突变后的通道更易激活，电流复制增大，开放时间延长，导致神经元对细小刺激的敏感性增强，痛域降低，呈现持续兴奋导致长时剧痛的发生^[2]。

二、临床特征

主要表现为肢端皮肤发红、肿胀、肤温升高和剧烈的烧灼样疼痛，尤以下肢足底多见。环境温度升高、外伤、长期行走、长期盘腿及遇热等可使疼痛加剧，温度降低时疼痛可减轻^[3]。常并发皮肤溃疡和感染，重者可导致肢体坏疽、截肢及指甲生长障碍，甚至引起致死性低体温。

三、诊断

根据阳性家族史、典型的临床表现及SCN9A基因检测结果可明确诊断。迄今为止，国际上报道的Navl.7钠离子通道基因SCN9A的突变位点有9个：V1361、F216S、S241T、N395K、I848T、L858F、L858H、A863P、F1449V^[4].

四、鉴别诊断

1．继发性红斑肢痛症（secondarv crvthromclatgia, SEM）

SEM发病率为0.2/100 000[^1]，为一种获得性疾病，平均发病年龄为59岁，男女发生率相同，常继发于骨髓增殖性疾病如红细胞增多症、白血病及自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮及糖尿病等^[5]，也可见继发于血管炎、高血压、类风湿关节炎、脊髓疾病、多发性硬化、服用钙离子通道阻滞剂及甲状腺功能减退等^[6]。SEM有红斑肢痛症典型的临床表现，但有基础疾病，无家族史，无SCN9A基因异常。

2．阵发性剧痛症

其发病亦与SCN9A基因发生错义突变有关，但PEM突变部位主要位于NaVl.7通道结构域I和Ⅱ，而阵发性剧痛症的突变部位则位于NaVl.7通道结构域Ⅲ和Ⅳ，临床主要表现与SEM不同，为直肠、眼和下颌的疼痛发作伴皮肤潮红，排便及肛周刺激均可诱导疼痛发作^[7]。

3．反射性交感神经失养症

也可存在严重疼痛及血管障碍，外伤为其主要原因，症状呈局限性，与PEM常呈对称性的临床症状不难鉴别^[8]。

五、治疗

目前，对PEM的治疗主要包括药物及手术治疗，以缓解肢痛症状。

治疗药物包括非类固醇消炎药( NSAIDs)、抗抑郁药、抗惊厥药、抗组胺药、血管扩张剂、钠离子通道阻滞剂及前列腺素等。近年来，有关钠离子通道阻滞剂在PEM的应用开始有陆续的报道，其中使用最多的是利多卡因和美西律。静脉应用利多卡因治疗剂量为16.5 μg/(kg．min)。口服美西律（慢心律）

剂量最大可用至200 mg，一日3次。美西律的治疗效果比较明确，根据文献报道PEM患儿在用药2周后症状渐减轻，持续用药2～6介月症状持续改善且无明显不良反应^[9，10]。NSAIDs类常用药物有阿司匹林及吲哚美辛。阿司匹林剂量为15 mg/(kg．d)^[9]。用药1周如无效，可考虑联合其他药物治疗。三环类抗抑郁药如阿米替林的应用剂量为1 mg/d^[10]，其治疗PEM的具体作用机制不详。抗惊厥药有卡马西平及加巴喷丁等。卡马西平通过降低神经细胞膜对Na⁺和Ca^十的通透性，致使钠离子电压门控通道失活，交感神经节的敏感性降低。加巴喷丁可能与L-钙离子电压门控通道有关。两药联用效果优于单药应用。卡马西平剂量为300 mg bid，加巴喷丁剂量可用至每次300 mg，一天5次。联合治疗l周内多可起效，效果可维持1年以上，无明显不良反应发生[11]。血管扩张剂硝普钠可舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，对血管的扩张作用速效、短时。其治疗PEM的机制不详，可能与其镇痛作用有关。起始剂量0.5 μg/(kg．min)，最大剂量5 μg/(kg．min)。药物不良反应包括低血压及酸中毒，长期应用需在监护下进行^[10]。

PEM的手术治疗包括硬膜外阻滞、交感神经节阻滞、交感神经切除术及臂丛阻滞等。临床常用药物有麻醉剂、阿片类药物以及激素筹。其中麻醉药可稳定神经膜电位、降低膜对钠离子的通透性及阻断神经冲动的传导。激素则可阻断炎性介质的产生释放达到抗炎效果，具有改变神经肌肉接点和神经传导的电生理作用，并可通过阻滞疼痛C-纤维传导产生麻醉样作用。虽然手术治疗在临床较为常见，但疗效报道不一^[12-15]。因此，通常在其他治疗无效时可试行交感神经节阻滞术。其确切机制不详，有研究表明交感神经节阻滞可减轻血管收缩，增加血流，减轻神经源性疼痛，从而改善临床症状。

虽然PEM的治疗方法多样，但疗效不一。通常一个患者会选用几种药物同时治疗，无效时可选用交感神经节阻滞术，但手术的实际疗效存在个体差异。推荐美西律可作为PEM的治疗用药。有阳性家族史的孕妇宜开展产前分子遗传学检查，将有助于早期诊断和治疗。

六、典型病例

患儿10岁，来自浙江乐清，因“双下肢端疼痛4年，伴阵发性加剧”来本院疑难门诊就诊。4年来患儿的双下肢足踝部呈现发红、发热、烧灼样疼痛。当受热和环境温度升高时，双下肢症状加剧，尤夏季症状最为明显。因疼痛难以忍受，导致夜间常未能安卧。将双下肢浸入冷水内疼痛可减轻，冬季症状有所缓解。曾在当地给予中药浸泡双下肢，无效。出生史无殊。家族中有一表姐症状同患儿相似，其双下肢的疼痛常在下雪天或电扇吹风时得到缓解。因疼痛难忍，其表姐在当地接受了双下肢截肢术，但术后疼痛并未获缓解。体检：身高126.5 cm，体重20 kg，BP 100/70 mmHg。神清，消瘦，检查合作。心律齐，HR 88次／分。双膝以下皮肤呈暗红色，肤温高，局部皮肤硬化，伴有数处溃疡，部分结痂（见图1），用手碰触双下肢，疼通明显。双膝反射对称。实验室检查：血常规显示WBC 6.3×109/L，RBC 4.7×1012/L，Hb 134 g/L，PLT 318×lOe /L，嗜酸性粒细胞无异常；C反应蛋白<1 mg/L;血糖在正常范围内；红细胞沉降率16 mm/h;抗核抗体、类风湿因子、抗链球菌溶血素O及肝肾功能均正常。拟诊为红斑肢痛症，并对患儿及其父母进行SCN9A基因检测。

基因分析结果：应用PCR直接测序法检测患儿的SCN9A基因，显示患儿存在该基因的错义突变c．2573T>A，p．Leu858His(杂合)，同时其母亲亦携带该突变基因。

根据患儿的阳性家族史，典型的临床表现和SCN9A基冈检测结果，确诊该患儿为PEM。其血常规正常，炎性活动指标正常，自身抗体阴性，血糖正常，且基因检测结果异常，排除SEM。根据其肢痛的部位及对称性，排除阵发性剧痛症及反射性交感神经失养症。

治疗及其转归：患儿初始给予美西律每日总量75 mg，一次口服。治疗7天后，足踝关节以下疼痛似略有缓解，但仍剧痛，疼痛时间每天可长达20 h。将美西律加量至每日100 mg．分两次口服，并辅以利多卡因阻滞足背神经，但症状仍无明显改善。其后将美西律加量至75 mg，每日3次口服，1个月后患儿的双下肢疼痛开始得到明显缓解，现患儿已能正常入睡并恢复上学。

患儿父母对交感神经阻滞疗法存有顾虑，因而未对患儿实施交感神经阻滞治疗。