PD-1耐药了就只能做化疗了？别急，继续用PD-L1疗效也很好
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
免疫检查点抑制剂(ICI)，特别是程序性死亡配体1 (PD-L1)和受体(PD-1)抑制剂，是单药治疗或联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线患者的新标准，对于后续含铂双药化疗进展后的治疗，也有许多药物也被批准用。比如Nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab等目前都已被批准用于晚期NSCLC。但是，相信很多人都认为PD-1和PD-L1抑制剂作用机制都是类似的，所以如果PD-1耐药了，再用PD-L1是不会有什么效果的。事实真是如此吗？近期的多篇文章，改变了我的看法。其中最新的是今年8月BMJ上的一篇文章，报告了一位晚期NSCLC患者，他在接受了铂双药化疗和nivolumab单药治疗进展后，再用atezolizumab达到了完全缓解的状态。接下来就和邱医生一起来看一下吧。
患者：76岁，男性
既往史：有吸烟史，每年约50包
主诉：因3个月前进行性左髋疼痛入院
入院后检查：
左髋MRI示左骨髋臼6.1×5.6×7.5 cm的软组织病变；
髋臼软组织肿块活检显示，腺癌分化程度较差；
高通量测序显示无驱动基因突变；
肿瘤突变负荷高（23.16mut/Mb）；
免疫组织化学法检测PD-L1表达为0%；
PET-CT检查显示，左肺高代谢肿块，大小为4.3×3.5 cm，伴弥漫淋巴结转移，同时具有多发骨转移；
脑部MRI显示无中枢神经系统受累；
ECOG评分1分。
诊断：
非小细胞肺癌（腺癌），IV期（伴有弥漫性淋巴结转移、多发骨转移）
基因突变阴性
一线治疗：姑息性放疗+含铂双药化疗
仅4周期就出现疾病进展
患者首先接受了胸椎和左髂骨转移灶的姑息性放疗，剂量是20Gy。同时于2016年8月开始了卡铂和培美曲塞治疗，在4周期化疗结束后CT显示疾病进展，出现了新的骨转移和肺转移病灶。
二线治疗：免疫治疗（PD1单抗）
最佳疗效评价PR，但PFS不足9个月
在一线治疗失败之后，患者从2016年11月更换方案，开始采用免疫治疗。具体为：PD1单抗纳武利尤单抗O药，3mg/kg，每隔一周的治疗。治疗3个月后复查PET-CT扫描显肿瘤缩小，疗效评价PR。
第17周期时复查影像显示左上叶肺部肿块大小从2.3×1.9cm增加到3.3×2.4cm，21周期时增加到3.9×3.2cm。临床判定患者出现疾病进展，PD1单抗出现耐药。现在应该怎么办？
三线治疗：免疫治疗（PD-L1单抗）
最佳疗效评价CR，起效迅速
由于前线已经经历了放疗、化疗、免疫治疗等治疗手段，患者的身体状态较差，后续的治疗该何去何从？综合考量之下，医生出于假设，PDL1单抗能够与CD80结合克服PD1单抗的想法，于2017年8月为其更换了PDL1单抗阿替利珠单抗治疗。结果确实出人意料，在使用6个月后复查CT提示病灶完全消失，已经达到完全缓解。截至文章发表时，该患者已接受35周期的阿替利珠单抗（atezolizumab）治疗，未发生任何与免疫相关的不良事件，并持续完全缓解。
要知道，即使在初治患者人群要达到CR（完全缓解）这样的状态都是比较难得的，对于这样一位经历了两线治疗的患者而言，更是难度升级。而且，我们往往把PD1单抗和PDL1单抗视为同一种药物，如果PD1耐药了，通常不会再使用PD-L1。但是，近期越来越多的研究数据和案例报道，都在给我们提示：PD1单抗和PD-L1单抗并不是同一种药物，如果PD-1耐药了，还可以大胆尝试PD-L1。二者的使用，并不存在冲突。那这其中的原理又是什么呢？
在前文的这个案例中，作者在文章的讨论部分也进行了相关的理论阐述：PD-L1抑制剂阻止PD-L1与其受体PD-1和CD80的结合。虽然CD80通常被认为是一种共刺激受体，但它也可能充当效应T细胞和记忆T细胞的负调节剂。而CD-80的过表达被认为是对PD-1抑制剂产生抗性的机制之一。
由此可见，PD1单抗和PD-L1单抗虽然只有一字之差，但是从分子机制来看，两者作用的靶点却是完全不同的。
PD-1的全称是程序性死亡受体1（programmed death 1），PD-1广泛表达于免疫细胞，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1的主要配体为PD-L1，PD-L1主要表达于肿瘤细胞表面。配体PD-L1和受体PD-1结合后，在肿瘤微环境中抑制T细胞活化的免疫应答。为了躲避T细胞等免疫系统的追踪，肿瘤细胞很“聪明”，通过大量表达PD-L1实现免疫逃逸。
PD-1还有一个配体，叫做PD-L2（即B7-DC），主要由DC细胞、巨噬细胞和B细胞表达。PD-L2这个配体虽然亲和力比PD-L1高，但其在肿瘤免疫中的作用要次要得多，而和炎症、自身免疫性疾病等关系更密切。PD-1抗体会特异的和免疫细胞表面的PD-1结合，阻止PD-1与PD-L1和/或PD-L2和结合，释放被抑制的肿瘤特异的T细胞杀伤能力。比如我们熟悉的nivolumab和pembrolizumab都是属于PD-1抗体。其他免疫检查点抑制剂，诸如durvalumab、atezolizumab、avelumab则属于PD-L1抗体，只阻断了PD-L1和PD-1的结合，而对PD-L2和PD-1的结合没有影响。另外，和PD-1单抗不同，PD-L1单抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外，还可以通过阻断B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能和细胞因子产生。
对于前文提到的这位患者而言，结合分子机制来看，PD1单抗出现耐药后换用PDL1单抗仍然取得了CR（完全缓解）这样惊人的疗效，也许就能够说得通了。
并且，这位患者并不是第一位PD1单抗出现耐药后换用PD-L1单抗还获益的患者，早先就有一例个案报道是发表在Clinical Lung Cancer的一个真实案例：一例79岁女性局部晚期肺鳞癌患者，PD-L1阳性（30%），TP53突变。一线接受序贯放化疗进展后，先是使用了PD-1单抗O药，并没有明显缓解，只是持续稳定在缓慢的无症状性疾病进展中。一年后，进展加速时，更换了PD-L1单抗T药，达到了PR（部分缓解），未出现任何3-4级毒性。
（图像A、B）为给予PD-L1单抗之前；（图像C、D）为给予PD-L1治疗5个月之后；左侧显示肿瘤块，右侧图显示对侧肺部病变。肿瘤体积由75×52毫米缩小到57×40毫米，空洞结节由17×14毫米缩小到13×9毫米。
虽然，目前相关的作用机制仍不甚明确，但是有这么多的文章以及个案报道，足以证明在PD-1耐药之后，相比于直接做化疗而言，采用PD-L1治疗是一个上上之选。那么，PD-1单抗和PD-L1单抗的差别就仅此而已吗？不是的。
在不良反应方面，二者也是有一定的区别：相对而言PD-L1单抗更低毒。
PD-1单抗可同时阻断肿瘤上的PD-L1和PD-L1双位点与PD-1结合，而PD-L1单抗只单阻断PD-L1与PD-1结合，保留了巨噬细胞的PD-L2，可有效地避免间质性肺炎（打破PD-L2功能可导致RGMb异常激活，引起肺炎）等副作用的发生。
①一项META分析纳入了2000-2016年23个免疫单药的肺癌研究。从这些研究中，分析得出免疫相关性不良反应（irAEs）方面，PD-1单抗有更高发生率的趋势，（16% vs 11%，P=0.07）。另外，间质性肺炎（pneumonitis）的发生率，使用PD-1单抗的患者要高于PD-L1单抗治疗，分别为4% vs 2%（P=0.01）。
②另一个研究分析了免疫单药在2010-2016年19个肺癌免疫单药实验。结果显示，PD-1单抗的间质性肺炎总体发生率明显高于PD-L1单抗（3.6% vs 1.3%，P=0.001）。PD-1单抗发生3-5级肺炎的频率也高于PD-L1单抗（1.1% vs 0.4%，P=0.02）。
当然，以上两项都是回顾性的分析，得出的结果与真实世界仍存在一定的差距，所以仅供参考。但我们始终都应怀抱希望，回到今天的题目，对于一个无基因突变的患者，PD-1抗体耐药之后大概率就只能做化疗了，但是现在他们又多了一个新的选择，或许PD-L1抗体能够带给他们不一样的生存获益。
著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。也就是说患者不是对这个靶点耐药了，还是对药物本身的动物源属性产生了抵抗，再换另一种来源的此类药物依然能够起效。从这个角度讲，PD-1单抗耐药之后替换成PD-L1抗体不失为一个选择，只是目前机制不够明确罢了。我相信，这些复杂的机制迟早有一天都会被大家彻底厘清，到时肿瘤患者的生存时间必定会再上一个大的台阶。
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