9例原发性中枢神经系统血管炎临床、影像及病理特点研究
原发性中枢神经系统血管炎(primaryangiitis of the central nervoussystem，PACNS)，也称原发性脑血管炎，是主要发生于脑内的一种病因未明、非感染性、非自身免疫性且不伴其他系统性疾病，主要累及脑的中小血管和软脑膜血管管壁，临床表现为不同神经系统损害症状的中枢神经系统血管炎性病变。该病发病率较低，只占血管炎的1%，其病因可能是由感染因素引起T细胞介导的迟发性过敏反应所致[1]。1959年Cravioto等第一次报道中枢神经系统非感染性肉芽肿性血管炎[2]，1983年将其改名为孤立性中枢神经系统血管炎，又称肉芽肿性血管炎，而目前普遍采用原发性中枢神经系统血管炎。Rula等[3，4]将原发性中枢神经系统血管炎分为肉芽肿性血管炎(granulomatous angiitis CNS，GACNS)、淋巴细胞性血管炎(lymphocytic PACNS)、血管造影定义性血管炎(angiographically defined PACNS)、肿块表现性血管炎(mass-lesion presentation)和β淀粉样相关脑血管炎(amyloid-β-relatedcerebralangiitis)等5种不同亚型。由于本病发病率低，但神经系统损害大，并且临床诊断困难，给临床工作造成了极大的不便，因此对原发性中枢神经系统血管炎临床病例总结非常必要，本文通过对2012-2014年首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心收治的9例原发性中枢神经系统性血管炎患者的临床、磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)及病理学进行总结，寻找其典型表现，为临床诊断提供依据。
1对象与方法
1.1研究对象
收集2012年3月~2014年12月首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心收治的原发性中枢神经系统血管炎患者9例，所有患者满足1988年Calabrese制定的原发性中枢神经系统血管炎诊断标准，即满足以下3条：存在不明原因的神经系统损害，存在中枢神经系统血管炎典型的影像学(多灶性卒中累及皮层及皮层下)或组织病理学(血管或脑膜血管管壁或管周炎性细胞浸润，管壁坏死等)特点，排除系统性血管炎或其他可能导致相似影像学和病理学表现的疾病[5]。回顾分析入选患者的临床、MRI及病理学表现。
1.2影像学评价
应用GE3.0TMRI对患者进行T1加权像，T2加权像，液体衰减反转恢复序列(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)，弥散加权像(diffusion weighted imaging，DWI)，磁敏感加权像(susceptibilityweighted imaging，SWI)或梯度回波序列(gradient recalled echo，GRE)，磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)，T1加强序列检查，由一名神经放射科高级职称医师及一名神经内科高级职称医师协商评价病变部位、特点和严重程度。
1.3脑病理学
由神经外科应用德国BrainLab公司生产VarioGuide联合多模态神经导航辅助下行立体定向脑穿刺恬检。活检的脑组织行苏木精-伊红(hematoxylin-eosin，HE)染色，免疫组化染色包括LCA、CD20、CD3、CD4、CD8、MPO、CD15、GFAP、Olig2、P53、Ki67、NeuN、NF、MBP、CD68等。
1.4统计学方法
采用描述性方法进行统计学分析，计数资料不符合正态分布，用中位数表示，计量资料用率表示。
2结果
2.1临床资料特点
共收集9例患者资料，男∶女为5∶4，年龄范围为10~47岁，中位年龄30岁。临床表现为痫性发作4例(44.44%)，行为认知异常3例(33.33%)，局灶性感觉运动异常5例(55.56%)，头晕2例(22.22%)，钝性头痛2例(22.22%)，面部疼痛1例(11.11%)，视物模糊1例(11.11%)，行走不稳1例(11.11%)。腰穿异常患者4例(44.44%)，表现为IgG合成率及蛋白增高或细胞数增多(表1)。所有患者均应用激素冲击治疗后泼尼松维持治疗，其中联合应用环磷酰胺治疗患者3例(表1)。
2.2影像学特点
所有患者均行头部MRI检查，结果显示双侧病灶6例(66.67%)，单侧病灶3例(33.33%)，受累部位额叶9例(100%)，顶叶5例(55.56%)，颞枕叶4例(44.44%)，合并皮层下白质受累6例(66.67%)(放射冠受累4例，扣带回受累1例，胼胝体受累1例)，合并基底节受累1例(11.11%)，合并脑膜受累1例(11.11%)，合并脊髓受累1例(11.11%)。病变形态为点、片、脑回状；外边界不清8例(88.89%)，边界清1例(11.11%)；皮层萎缩伴脑室扩大3例(33.33%)。在MRI上病灶可表现为稍长、长、等长、短T1信号；长、稍长、短T2信号；DWI为稍高、高信号；共7例患者行磁共振T*2/SWI序列检查，4例(57.14%)患者表现为不同形状低信号，如点状、脑回状、条状低信号；MRA未见异常；6例(66.67%)患者T1加权像表现为病灶及脑脊膜(3例)不同形状强化，如片状、不规则、脑回状强化；硬脑膜，软脑脊膜呈线状强化。1例(11.11%)患者累及C2~7颈髓，病变表现脊髓稍增粗，条片状边界不清的稍长T2信号(表2，图1)。
表1原发性中枢神经系统血管炎临床、脑脊液、病理学及治疗汇总
表2原发性中枢神经系统血管炎影像学表现
注：DWI：磁共振弥散加权像；SWI：磁敏感加权像；MRA：磁共振血管成像；FLAIR：液体衰减反转恢复序列；MRS：波谱分析
注：A：病例4中MRIT1加权像，可见右额顶脑膜、右额顶脑镰脑回状粗线样增(黄箭头)；B：病例5中MRIT2加权像双额长T2信号(黄箭头)；C：病例5中MRISWI序列可见左额多发迂曲低信号(黄箭头)。SWI：磁敏感加权像；MRI：磁共振成像
2.3病理学特点
做脑病理学检查2例，表现为脑组织水肿，部分变性坏死或脑组织疏松，解离；胶质细胞增生，组织细胞反应；淋巴细胞及吞噬细胞浸润，部分血管壁增厚，血管壁内及血管周淋巴细胞及少许中性粒细胞浸润；部分血管闭塞，部分管壁纤维素样坏死，髓鞘染色未见明显脱失(表1，图2)。
注：病例5脑组织活检中HE染色，脑血管壁增厚，闭塞(黑箭头)，血管壁内及血管周淋巴细胞及少许中性粒细胞浸润(白空心箭头)。HE：苏木精-伊红
3讨论
Rodriguez等研究发现原发性中枢神经系统血管炎发病率为每年2.4/100万，中年男性多发[6]，目前国内发病率不明。原发性中枢神经系统血管炎常见的临床症状包括头痛、隐袭性认知功能损害、由于卒中和短暂性脑缺血发作而表现出局灶性神经功能障碍[6，7，8]，很少表现脑神经损害，脊髓炎、癫痫和共济失调[6，7，8，9]。文献报道，80%~90%患者脑脊液检查无特异性改变，通常表现为淋巴细胞轻度增多(平均脑脊液白细胞20/ml)，糖正常，蛋白升高(平均脑脊液蛋白120mg/dl)，偶尔存在寡克隆带和IgG合成率升高[10]。原发性中枢神经系统血管炎的经典脑部改变为皮层下白质、深部灰质和皮层受累，通常为累及皮层及皮层下的多灶性卒中，MRI的T2加权像/FLAIR加权像通常表现白质高信号[11]。美国Michigan大学中心关于原发性中枢神经系统血管炎病理诊断标准如下：脑实质血管或脑膜血管管壁或管周至少两层以上淋巴细胞浸润；受累血管管壁结构变化有坏死或可疑坏死；神经元胞质呈粉红色或核浓缩，伴或不伴星形胶质细胞浓缩或胶质增生；嗜神经细胞表现；脑实质水肿；排除其他病理诊断[12]。
本研究中的患者除表现上述原发性中枢神经系统血管炎共有的临床特点，如多为中年男性发病，以局灶性神经系统症状、行为异常及痫性发作为主要表现外，还有其他一些不同特点，本研究仅有2例伴有钝性头痛，头痛发病率不足一半，与国外报道不同[6，7，8]。而国内姚生等报道的5例原发性中枢神经系统血管炎病例中，头痛患者为40%(2/5)[13]，同样王亚军等有关临床报道头痛的患者不足一半[14]，这可能与多数患者临床头痛表现较轻微、无特异性而病史中忽略有关。在脑神经损害方面，本研究共有2例患者表现为脑神经损害表现(第Ⅱ、Ⅴ脑神经)，而2008年北京协和医院张文等报道的脑神经损害为55.56%(5/9)(第Ⅱ、Ⅷ或Ⅸ对脑神经)[15]，王亚军等报道为40%(2/5)患者存在脑神经损害(第Ⅱ、Ⅷ脑神经)[14]，与国外报道少见脑神经损害不同[6，7，8，9]，提示该病在中国人群中可能具有较高的脑神经损害比例，这种情况可能与不同种族有关，也可能由于目前国内报道病例数较少有关。在影像学方面，本研究提示为双侧病灶较单侧病灶多见，受累部位额叶最常见(9/9，100%)，其次为顶叶和颞枕叶，常常合并皮层下白质受累，而基底节、脑膜、脊髓受累少见。原发性中枢神经系统血管炎脑部病变形态呈现多样性，可表现为点状、片状、脑回状，其多数病灶边界不清；病灶在不同时期可呈现不同T1、T2信号，其中以长T1、长T2信号多见；病灶在不同时期呈现不同强化表现，可表现为病灶不强化，或片状、不规则、脑回状强化；硬脑膜，软脑脊膜可强化，也可不强化，提示合并硬脑膜，软脑脊膜强化不是原发性中枢神经系统血管炎必备情况，但是重要的支持条件，这与脑病理诊断中脑实质血管或脑膜血管管壁或管周淋巴细胞浸润特点相符合。本研究所有患者MRA均未见异常，首先，本组患者均未行全脑血管造影，这是本研究中的不足，但同时可能提示研究对象均为较小的血管受累类型，Rula等指出MRA仅对直径大于500μm的受累的血管敏感[10]。这种情况下磁共振的T2*/SWI序列可作为重要的优势序列，本研究中共有4例(4/7，57.14%)患者T2*/SWI序列表现为不同形状低信号，高度提示小血管损害的特点。因此，病灶处MRI的T2*/SWI序列表现为低信号，可以作为影像表现的重要表现之一。在本研究病例中虽然仅有2例患者行脑活检检测，但病灶处表现为透壁或非透壁炎性细胞浸润、血管壁坏死、胶质增生、脑实质水肿典型的病理表现，强烈支持原发性中枢神经系统血管炎的病理学诊断特征，虽然Elbers等研究指出脑活检由于病变的局灶性和阶段性，脑活检会有25%的阴性率[16]，表明脑活检的临床应用的局限性，但脑活检仍然是目前原发性中枢神经系统血管炎重要确诊手段和金标准。
原发性中枢神经系统血管炎临床发病率低，但神经系统损害明显，及时诊断治疗非常重要。临床医生可选择以下策略[17]：首先，头颅MRI检查，包括T1、T2加权像，DWI序列，T2*/SWI序列，MRA，全脑增强的T1加权像(轴位和冠状位)。其次，选择脑血管造影或三维对比增强MRA，可分辨直径为500μm血管异常，若异常血管区域可行高分辨率增强的T1加权像(层厚3mm或更小)，血管壁强化，加脂肪抑制轴位序列。另外，如果血管影像学未发现问题，尽早行脑实质和软脑膜活检。本研究不足之处为样本量较小，尚需要收集更多样本进行进一步研究。
【点睛】
原发性中枢神经系统血管炎临床及影像学表现多样，磁共振成像显示病灶合并脑膜和(或)脊膜强化，T*2或磁敏感加权序列低信号多见。
参考文献（略）