指南速递 | 非免疫性胎儿水肿NIFH的调查和管理(下）
临床评估
应详细询问母亲的既往史和生育史，包括既往胎儿、新生儿或婴儿死亡。病史应包括明确孕周、病毒暴露史或疾病史、旅游、流血或孕期用药史。应当记录父母既往史、种族背景和家族史。应完善三代家谱，包括胎儿丢失，婴儿期死亡，发育迟缓，先天畸形，基因综合征，骨骼发育不良，慢性婴儿疾病，遗传性心肌病和神经退行性疾病等具体问题。参考母亲病史，应用体格检查和实验室检查来排除与胎儿水肿有关的正在发展的子痫前期（镜像综合征）和潜在的慢性疾病（如原发性干燥综合征，系统性红斑狼疮，未控的糖尿病和Graves病）。
无创检查
及时转诊至母胎医学专家，可以行详细而全面的超声检查，从而早期发现可以治疗的病因。仔细寻找胎儿结构异常或遗传综合征，胎儿感染征象，以及脐带或胎盘异常的证据，可以很快定位引起胎儿水肿的病因。
造成胎儿水肿的多重机制可能同时存在，并且主要病因往往并不明显。预测预后很重要，可以通过半定量测量心衰来实现。结合动脉和静脉多普勒，以及胎儿心脏彩超，可以解决一些具体问题[49]。
多普勒超声
多普勒超声测量大脑中动脉（MCA）血流峰值，评估胎儿贫血，对于NIFH的处理十分必要。孕16周以后，delta-MCA峰值流速和delta血红蛋白浓度的关系十分显著，尤其在胎儿血红蛋白浓度很低的时候[49]。血流峰值大于中位数的1.5倍，对于诊断不同原因引起的胎儿贫血敏感性达100% (95%可信区间 86%–100%)[4,50]。
异常静脉导管波形既可以帮助找到有心脏异常风险的胎儿，还可以预测预后[51]。在一组有先天心脏缺陷和水肿的胎儿中，异常肝静脉和静脉导管血液流速及脐静脉搏动，与死亡率明确相关[52]。胎儿水肿围产期死亡最有价值的预测指标是脐静脉搏动存在，因为胎儿充血性心力衰竭是最常见的围产儿死亡原因[48]。
动脉多普勒预示着胎儿心脏输出重新分配，从而影响降主动脉和脐动脉的血流。脐动脉舒张末期血流消失或返流，则提示胎盘阻力升高。舒张末期血流消失常见于胎死宫内者，常与心脏后负荷增加有关[52]。脐动脉多普勒改变常发生在静脉多普勒改变和心功能改变之后。
胎儿心脏彩超
胎儿心脏彩超用于评估心脏结构和功能。先天性心脏畸形常见于基因综合征或染色体异常。根据心脏畸形的类型不同，应行综合征的鉴别诊断[53]。
心律失常可以为原发，或继发于系统病因，如甲亢或母亲的自身免疫疾病，与循环中高滴度的抗SS-A抗体和抗SS-B抗体有关[54,55]。两个最常见的重要胎儿心律失常为室上性心动过速，以及和完全心脏阻滞相关的严重缓慢性心律失常[55]。最后，充血性心力衰竭可以继发于其他系统病因，需要对病因进行评估。事实上，在NIFH中寻找心脏因素时，这个重要的结论就其自身而言不能作为最终的诊断。应仔细寻找潜在的母体疾病或单基因疾病。
心腔扩大是心衰的常见征象[55]。右心房是静脉回流的最后一站，右心房增大经常见于相对孔道阻塞、容量过多、三尖瓣返流和后负荷增加。正常情况下，四腔心水平，心脏围度和胸腔围度比值应小于0.5[56]。
建议：
影像学检查应包括全面的产科超声检查（包括多普勒胎儿动脉和静脉检查）以及胎儿心脏彩超(II-2A)。
寻找胎儿感染
本节讲述胎儿水肿相关感染的实验室检查，主要总结这些检查的局限性。检查的优先次序见表4流程图。胎儿超声可能显示某种感染的典型表现。病毒感染的实验室评估方法分为两类：血清学检验和病毒或寄生虫检测[28]。血清学检验非常敏感，但是经常不能准确提示感染时间，而这一点对于风险评估十分重要。传统血清学检验测量抗体水平，包括IgM和IgG，经常需要间隔一段时间的2份标本来检测血清转化或抗体滴度显著升高[28]。相比于IgG，IgM阳性更倾向提示近期感染；然而，一些病例IgM可以持续数月甚至数年。在胎儿水肿发生时，如果血清转化刚好在几周前发生，IgM也可以是阴性。许多化验可以分辨IgG和IgM，也可能用1份标本完成检验，但是生物和技术困难十分普遍，并且可能造成假阳性和假阴性结果[57]。母体弓形虫、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和微小病毒B19血清学检测常用于寻找可疑的胎儿感染。英国一项研究纳入476例病例，其中TORCH检查中，只有CMV经常被发现是胎儿超声异常的原因[58]。妊娠头三月存档的常规血清学检查很重要，因为它可以保存之前的免疫状态，并记录血清转化。在一些特殊的临床情形（超声结果，母亲HIV阳性，有临床症状）下， 可检测一些少见的感染疾病，如梅毒、肠道病毒。
微小病毒B19
孕期微小病毒B19感染可累及胎儿，造成胎儿水肿或死亡[59]。胎儿微小病毒B19感染最主要的超声特征为腹水[49]，有时和心肌收缩回声减弱有关。早期诊断母亲感染有利于胎儿评估和行宫内输血治疗。不幸的是，母亲常忽略自身的感染直到胎儿出现异常。确诊微小病毒B19感染需要实验室评估，由于这种病毒感染和免疫反应特性，该实验室检查很复杂。应用ELISA的血清学检验，依赖于抗原重组，且不同商业试剂盒的结果一致性较低。在缺乏“金标准”检测的情况下，假阳性和假阴性结果很普遍。
并且，在发现胎儿水肿时，母体IgM可能已经下降到可检测范围以下[60]。病毒培养很困难，病毒检测主要依靠各种分子检测。关于这一点尽管有许多研究，但检测病毒DNA最合适的临床标本和方法始终没有达成共识。目前，从实用角度出发，建议应用ELISA IgM和IgG检测，该检测基于多瘤病毒衣壳蛋白1和2的重组构象表位，或单独应用多瘤病毒衣壳蛋白2，应用可获得的敏感性最高的分子方法(巢式 PCR或RT-PCR)检测羊水或胎儿血清，来检测胎儿感染[60]。孕期微小病毒感染评估和治疗的建议，已经由SOGC母胎医学和传染病委员会发表[61]。
风疹病毒
如果患者没有对风疹病毒免疫，应定期检测IgG 和IgM滴度。如果强烈怀疑先天性风疹，应行羊水培养或胎儿血液检测IgM，因为风疹病毒感染会造成严重胎儿疾病。通过出生后IgG和IgM评估，以及病毒分离，可以确诊。
巨细胞病毒CMV
可在感染胎儿的尿液中排除CMV，因此已证实在羊水中检测该病毒敏感性及可靠性很高[62]。许多研究聚焦于探索检测胎儿感染敏感性最高的羊水穿刺的最佳执行时机。这些研究清晰地显示，获取羊水标本应在孕21周以后，并至少在母亲感染6周以后。多数研究显示，比起应用的实验方法，羊水穿刺的时机对于在羊水中检测病毒的敏感性更为重要。如果采用有创检查，羊水中检测CMV的优选方法为PCR。分子污染问题（假阳性结果）以及需要涉及于预后问题，由此发展出定量PCR; 最新的最先进的检测方法为实时PCR[62,63]。
确定宫内CMV感染的实验室检测中的一些步骤，同时也要在胎儿水肿同时进行。母体原发或复发感染通过血清学检验进行评估，应用IgM, IgG和 IgG活动性检测。第二份血标本应用于证明抗体动力学符合典型的近期感染，而不是既往感染或非特异反应。如果确认母体初次感染且妊娠继续，产前诊断随诊在21到23周，或者在血清转化后的6到9周(如果知道血清转化的时间）。羊水中检测CMV可通过病毒培养和/或PCR。尽管羊水定量PCR的临床价值仍在探究中[64]，但它已可以检测病毒载量，可用于评价胎儿影响及预后。更多孕期CMV感染的信息参见之前发表的SOGC指南[62]。
水痘-带状疱疹病毒
水痘-带状疱疹病毒是胎儿水肿的少见病因[65]。评估母体感染的最初方法是从母体皮损中分离病毒。确诊复发母体感染需用特异类型IgG检测。针对现有症状的感染，皮损样本行抗原检测或应用PCR检测DNA，是另外的快速而敏感的诊断方法。可以应用PCR检测羊水中的病毒来进行产前诊断，但假阴性结果常见，且阳性结果与胎儿损伤没有绝对相关[66]。新生儿感染的诊断可用皮损病毒培养或PCR，在播散型病例中可用其他临床样本。
其他病毒感染
一些研究报道，NIFH可由柯萨奇病毒的不同亚型及腺病毒引起，这些研究通过受累胎儿组织靶向PCR扩增诊断[20，67]。
检测α地中海贫血
α地中海贫血最严重的类型为Bart’s病[68]。这种类型胎儿没有正常α血红蛋白基因，引起严重贫血，导致胎儿水肿[68]。这种常染色体隐性遗传病在一些种族中发生率较高，如地中海地区，非洲人和东南亚人群[68]。在加拿大执业时，除了日本人，韩国人，北欧来源的高加索人，加拿大原住民或因纽特人，都要行α地中海贫血筛查[68]。如果发现低红细胞体积（小细胞），同时铁蛋白正常，要考虑为α地中海贫血携带者。α地中海贫血携带状态的典型表现为血涂片可见HbH小体。即使没有HbH小体，如果表现为小细胞，应对父母行分子检查，寻找频繁基因缺失和少见的点突变。
如果怀疑α地中海贫血，应行MCA多普勒确诊贫血。如果怀疑贫血，应采胎儿血液标本确诊，从而可以迅速开始治疗（宫内输血）。应行羊水穿刺或胎盘活检行胎儿DNA检测，进一步确诊[68]。如果经脐带穿刺获取胎儿血标本，可以发现Bart’s血红蛋白。一旦确诊，应告知父母胎儿预后差，有25%的复发风险，未来妊娠可以行有创产前诊断。研究报道受累胎儿行宫内输血结局各异[69]。
有创检查
所有原因不明的NIFH，均应通过阵列比较基因组杂交微阵列检测技术做胎儿染色体分析(II-2A)。以羊水、胎盘活检或脐血为标本，应用QF-PCR或FISH技术行快速非整倍体检测，可以在24到48小时内提供常见非整倍体的信息。若临床有指征，应留取羊水标本行病毒和细菌培养，病毒/寄生虫特异PCR检测，和单基因分析。在一些病例中，羊水上层清液可用作生化检查[37,70]。羊水细胞应培养留存以用于未来研究和DNA提取，或冷冻留存用于未来分析。
以下情况可能需采胎儿血标本检测胎儿血红蛋白水平：MCA多普勒结果显示胎儿贫血，病例显示微小病毒B19血清转化，父母来自高危种族并有小细胞性贫血，以及有胎儿出血史。胎儿血标本基础检查包括血常规、血小板、直接Coombs实验、血型、核型、TORCH/ 微小病毒B19 (IgM)和白蛋白。如果高度怀疑胎儿贫血，应为输血预备Ｏ型阴性且CMV阴性母体交叉配血。在特定情况下（阳性家族史，复发胎儿水肿），应靶向做代谢疾病筛查。例如，一例 27周非免疫性水肿胎儿，胎儿血标本用于诊断先天性Ia型糖基化异常[71]。一组水肿胎儿中脐血穿刺后胎儿丢失率为11.32%，高胎儿丢失率可能与胎儿水肿本身相关[72]。
在培养的羊水细胞中可以进行溶酶体累积病特异性酶检测(甲酰左旋糖胺-6S-硫酸酯酶,β葡萄糖醛酸酶，β半乳糖苷酶,β葡萄糖苷酶,α艾杜糖苷酶, a-D-神经氨酸酶,鞘磷脂酶)，或在羊水上层清液行特异性代谢物检测 (总氨基己糖苷酶,β葡萄糖苷酸酶,α甘露糖苷酶, 壳三糖酶)[44,45]。这些检测必须在专业生化基因学实验室进行。对于不明原因的胎儿水肿，推荐的生化检查见表5。应告知实验室保留冷冻的羊水上层清液和羊水细胞，以备未来研究需要。作为NIFH的病因，诊断代谢疾病十分重要，因为这些单基因疾病有25%的复发率。早期发现这些疾病可以使未来妊娠早期行产前诊断[22,44]。这些疾病产前诊断明确有利于产后管理。胎儿体腔抽出液体可以用作诊断和治疗措施，应行抽出液体的淋巴细胞计数（胸水，水囊状淋巴管瘤），生化检查，蛋白／白蛋白测定，组织学，病毒和细菌培养[22,44]。
建议：
所有不明原因胎儿水肿都应查母胎感染，其中高危种族女性还应该筛查α地中海贫血(II-2A)。
对于所有孕16周以后的水肿胎儿，为了评估胎儿贫血风险，都应行多普勒大脑中动脉血流峰速检查。对于可疑胎儿贫血病例，应及时取得胎儿血液样本并行宫内输血(II-2A)。
预后
所有病因导致的NIFH死亡率均很高。胎儿染色体异常，孕周小于24周，除乳糜胸以外的胎儿结构异常，均是提示预后差的指标。然而在一些病例中，胎儿治疗可以显著提高生存率。
对于已知胎儿水肿继续妊娠者，应谨慎监测母亲镜像综合征的发生。镜像综合征，也叫 Ballantyne综合征，定义为继发于胎儿水肿的母亲水肿[24,73]。该综合征常和严重子痫前期相关。因为母亲预后可能会很差，应该与患者仔细探讨胎儿水肿是否继续妊娠的问题。
除外染色体异常，NIFH的生存率约为31%到48%[7]。对大部分的病因，其治疗效果不佳，这其中一大部分是致死性疾病。如果不治疗预后一般不佳，除了极少数微小病毒B19感染自发缓解[74]。
在一项纳入38例NIFH病例的研究中，Negishi等报道治疗组生存率为23%[33]。存在染色体异常，以及发现孕周早，与预后不良有关。另一项纳入30例于孕10到14周诊断的NIFH病例的研究中，所有病例结局均为自发流产、胎死宫内或终止妊娠[26]。另一项研究于孕11到17周诊断的45例，只有2例结局正常[75]。McCoy等报道，24周前诊断水肿的婴儿生存率<5%，而24周后诊断的生存率达20%[20]。
一项研究纳入23例NIHF病例，其中10例染色体异常和5例结构异常行终止妊娠，还有1例胎死宫内[76]。1例膈疝婴儿于新生儿期死亡，原因则是肺发育不良，尽管胎儿水肿已经通过宫内分流逆转，还有1例婴儿曾经因为羊水过多行治疗，于30周生产，出生后5天死亡。其余5例排除了结构和染色体异常，在孕22到32周行胎儿治疗（4例置入分流，1例输血），所有病例胎儿水肿均急转，妊娠持续到至少35周。5例新生儿均情况良好并出院。结构和核型正常的NIHF，胎儿治疗的预后好[76]。
两项最近的研究探究水肿活产胎儿的产后生存情况。一项大型国家数据库[77]的数据显示，有先天性畸形的新生儿死亡率最高(57.7%)，先天性乳糜胸的新生儿死亡率最低(5.9%)。与死亡相关的因素包括孕周小，5分钟阿普加评分低，出生后24小时需要支持治疗程度高（高需氧量和高通气频率）。这项研究纳入597例新生儿，其中115例转至其他医院，215例在出院前死亡，267例出院[77]。Huang等报道了一组NIHF28例活产，存活率为50%[78]。淋巴形成异常的婴儿生存率为83%。34周前早产和血清白蛋白水平低，是存活的两个不良预后因素[78]。
只有很少的研究报道产前诊断的NIHF长期预后。Breur等报道5例胎儿期心脏传导阻滞和胎儿水肿的孩子，神经发育正常。在这项研究中共10例胎儿，3例胎死宫内，2例分别在9月和4岁时死于扩张型心肌病，5例存活[79]。
这些研究结果证明不同病因的NIHF预后差异很大。找到病因十分重要，因为可以更好地预测预后，提供可行的产前治疗，并转诊至三级产前诊治中心从而提高产后结局。
建议：
所有不明原因胎儿水肿病例都应转诊至具备医学遗传学咨询服务的中心。对于所有不明原因非免疫性水肿新生儿，均应由医学遗传学家行出生后评估(II-2A)。
胎儿治疗
胎儿水肿属于医疗急诊，必须紧急转诊至母胎医学专家和医学遗传学专家行快速评估。水肿的胎儿常处于危险状态，即使是少许耽搁都可能使之不能获得可以挽救生命的治疗。
NIHF的胎儿治疗方式需根据病因和诊断时孕周。母胎医学专家应行这项评估。可选择的方式包括 (1)针对贫血行宫内输血; (2) 对于胸水、腹水或胸腔囊样病变，可行反复穿刺或置入分流; (3) 为治疗胎儿心律失常，与心脏专科医生密切配合，血管内给抗心律失常药或予母亲心率失常药; (4) 对于胎儿水肿的严重且早期双胎输血综合征(IV期)，予激光治疗，若有条件可行开腹胎儿手术，或针对NIHF相关的结构异常行激光或射频消融（表6）。
针对被诊断为NIHF且可治疗的情况，应该转诊至拥有适当亚专科会诊的三级医疗中心，包括母胎医学专科医生，遗传学专科医生，新生儿医生和儿外科医生。产前会诊可以提供产前咨询，充分准备抢救团队，并在产房准备必需的特殊装备。产前由围产医学专家行胎儿腔室液体抽出（胸水，严重腹水，严重羊水过多），可以协助新生儿管理，并减低母亲并发症。产后治疗从极力抢救开始，包括胸膜强穿刺和/或腹腔穿刺，从而建立足够的肺扩张；之后努力确定引起胎儿水肿的病因并纠正它。一旦新生儿情况稳定下来，应行详细的体格检查，心脏监护，胸片和超声检查（头、心脏和腹部）。其他检查根据产前的检查结果来有选择地进行[5]。
死后评估（胎儿和胎盘）
NIHF胎儿或新生儿死亡后必须要继续做相关调查。为了进一步调查，需计划转诊至遗传学检查。应行临床照相和胎儿X线检查，以评估可能的畸形综合征或骨骼发育不良。对产前没有诊断明确的所有病例，都强烈推荐尸检[10,80]。胎儿血标本、组织、DNA和羊水上层清液应用合适的管子和环境收集 (例如−70°C冷冻)。保存可能分裂的胎儿细胞系（羊水细胞、皮肤活检）可用于未来生化或分子遗传学检测。各种来源全面取材对于检测特异酶活性或基因表达很重要。应行胎盘检查（显微镜，组织病理检查），着重于寻找肿瘤、胎儿贫血、感染和代谢疾病[78]。通过清宫术终止妊娠的病例中，病理检查的质量可能有限。
建议：
对于产前没有诊断明确的所有胎儿或新生儿死亡病例，强烈推荐尸检(II-2A)。
结论
不同病因的NIHF预后差别很大。近年来产前遗传学和母胎医学的发展给我们提供了寻找病因的新工具。及时转诊至母胎医学中心行胎儿评估和治疗可以提高预后。尝试找到病因非常重要，这可以帮助更好地预测预后，提供合适的治疗，以及评估复发风险从而为未来妊娠的管理做准备。
专家简介
陈继明
陈继明，男，副主任医师，医学博士，硕士研究生导师。现任南京医科大学常州临床医学院妇产科学教研室主任，南京医科大学附属常州第二人民医院妇科病区主任。主要专业特长为妇科内分泌疾病及妇科良恶性肿瘤的微创治疗，擅长单孔腹腔镜手术（LESS）及自然通道'无疤痕'腹腔镜手术（NOTES）。熟练掌握单孔腹腔镜下妇科良恶性肿瘤手术，并将5mm mini切口单孔腹腔镜手术广泛应用于妇科疾病的诊治。单孔腹腔镜技术曾获市卫计委医学新技术引进奖一等奖，第六届中国妇产科网手术视频大赛三等奖，第六届SESGE优秀手术视频奖等。
现为“中国妇幼保健协会妇科内分泌专业委员会青年科研学组秘书”、“中国妇幼保健协会妇科内分泌专业委员会妇科内分泌与肿瘤青年学组委员”、“江苏省预防医学会妇女保健专业委员会妇科内分泌学组成员”、“中国医师协会妇产科分会妇科单孔腹腔镜技术全国科研协作组成员”、“中国中药协会女性生殖健康药物研究专业委员会委员”、“中国妇幼保健协会妇幼微创分会青年委员会全国青年委员”、“中国性科学理事会专家委员会委员”、“中国老年医学学会妇科分会青年委员会委员”、“中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会妇产科创新技术与临床转化学组委员”、“中国中医药研究促进会中西医结合妇产与妇幼保健分会委员”、“中国整形美容协会女性生殖整复分会生殖物理整复专业学组成员”、“中国医药教育协会毕业后与继续医学教育指导委员会委员”、“中国研究型医院学会妇科肿瘤专业委员会青年委员”、“江苏省医师协会微无创医学专业委员会妇科学组委员”、“江苏省预防医学会妇女保健专业委员会女性盆底学组成员”、“常州市医学会妇产科分会第五届委员会委员兼秘书”、“常州市医师协会妇产科医师分会第二届委员会委员兼秘书”、“美国妇科腹腔镜医师协会（AAGL）会员”、“中国抗癌协会会员”、“杏霖妇科内分泌研究院学术部部长/学术审核组组长”、“杏霖妇科内分泌研究院优秀科普讲者”、“杏霖妇科内分泌研究院媒体宣传信息员”。
现为《中国计划生育与妇产科杂志》、《现代药物与临床杂志》、《国际妇产科前沿杂志》编委、《实用妇科内分泌杂志》中青年编委、《Life Research》editor；《World Journal of Gynecology & Women’s Health》associated editor；《重庆医学》、《中国性科学》、《中国肿瘤外科》、《安徽医药》等杂志特邀审稿专家。
获评'江苏省333人才工程第三层次培养对象'、“江苏省卫生拔尖人才”、“常州青年医学创新人才工程培养对象”、“2018常州市引进优秀医学博士”、“院十佳青年医务工作者”、“院十佳党员创新人才”、“院十佳患者信赖的医务工作者”。
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