<font style="vertical-align: inherit;"><font style="vertical-align: inherit;">这项价值20亿美元的神秘生物技术揭示了其新药和疫苗背后的秘密| </font><font style=&q
生物技术Moderna将信使RNA（蓝色）传递到细胞中，然后由核糖体翻译成蛋白质。
V.Altounian /科学
这个价值20亿美元的神秘生物技术揭示了其新药和疫苗背后的秘密
通过凯利Servick2020年3月25日，下午12:20
*更新，11月16日，上午9：10： Moderna今天宣布，在某30,000人试验的中期分析中，其用于COVID-19的实验性mRNA疫苗达到了94.5％的保护效率。2017年， 《科学》杂志访问了Moderna，以了解其核心技术及其广泛的野心。
自2017年2月1日起我们的故事如下：
马萨诸塞州剑桥市-在Moderna Therapeutics的科学领导者的最近一次早晨会议上，对话转向了哲学领域。最近被聘为波士顿地区生物技术负责的RNA研究的生物化学家梅利莎·摩尔（Melissa Moore）想到了一点：炒作。
具体来说，她正在思考Gartner的炒作周期，这是由IT研究公司制定的glib模型，在该模型中，每项新技术都会升起“过高的期望值”，包围“幻灭低谷”，然后攀升到“启发”达到“成长的高原”。她对这条曲线的哪个地方想知道Moderna的总裁Stephen Hoge是他们的技术？
这个问题很贴切。Moderna建立在这样一个想法上，即信使RNA（mRNA），可以将遗传指令从DNA传递到细胞的蛋白质制造机器，可以被重新设计为多种药物和疫苗。这些指令可以指导我们的细胞构成治疗或预防疾病所需的一切-杀病毒抗体，浪费酶，有益心脏的生长因子。制药业巨头和投资者愿意在此之后下下注近20亿美元，这引发了炒作和怀疑的浪潮。
尽管在其大量专利申请中有线索，但Moderna在已发表的论文中几乎没有分享有关其正在开发的技术的详细信息。直到最近，甚至尚未公布已经在临床试验中使用的药物的靶标。
但是随着越来越多的审判在进行中，Moderna的小心翼翼地开放。该公司同意了“科学”杂志在过去几个月中要求其一些研究人员状语从句：实验室访问的请求。上个月，在加利福尼亚州旧金山古董的年度JP Morgan医疗保健大会上，首席执行官StéphaneBancel发布了Moderna的第一轮替代药物，其中包括Zika和流感疫苗以及一种用于心力衰竭的疗法。
期望很高。作为一家市值超过10亿美元的初创公司（风险资本家将其称为独角兽，这是一个反常现象），它受到了严格的审查，许多人怀疑Moderna的产品线（目前主要由疫苗组成）是否会扩展，以符合公司最初将基因作为疫苗的愿景广阔的治疗平台。旧金山的生物技术顾问，前Moderna的员工杰森·史鲁姆（贾森·施鲁姆）说：“做出了很多非常大的承诺。” “这就是人们所追求的；他们希望兑现承诺，并且希望看到投资真正将其转化为拥有的东西。
另外，幻灭的低谷（如果还在的话）可能会变得更深。
Moderna总裁Stephen Hoge（左），RNA研究总监梅丽莎·摩尔（Melissa Moore）和首席执行官StéphaneBancel致力于将信使RNA转变为药物和疫苗。
©肯·理查森（Ken Richardson）
入侵生命王国
数十年来，基因药物的愿景一直困扰着科学家。“这是一个很大的主意，”仅相隔几步之遥的一家竞争生物技术公司拉纳治疗负责基因研究的迈克尔Heartlein说。“任何蛋白质靶标（ “单链分子在细胞核外建立了一个临时的蛋白质工厂，并连接在核糖体上。这种细胞机器将其本身的核苷（腺苷，胞苷） ，尿苷和鸟苷）的序列翻译成蛋白质。然后在一天之内降解。
与在大型生物反应器中自行制造蛋白质片段，汇编这些化学说明书可能是制造药物转化，更适应的方式。这将使科学家能够传递在细胞内部起作用或跨越其膜的蛋白质，这是从外部外部的挑战。与传统的基因疗法相比，mRNA药物也将更容易控制。像mRNA一样，基因疗法可以诱导细胞产生治疗性蛋白质，但通常会约会可以不可预测地整合到基因组中的DNA 。
如果您能够破解mRNA的规则，“通过培训，他基本上可以拥有整个人生王国，”经过培训的医生霍格说，他离开了医疗保健分析师的职位，于2012年成为Moderna的总裁。他补充说，与疾病作斗争的翻译是“实质上并非超级高风险生物学”。“如果它们是理性的行为者，这就是你的基因会做的。”
但是，一个关键问题是，我们的身体通常会在启动之前破坏输入的mRNA。它是一个相对相对的分子，可以降解，就我们的细胞而言，它应该来自细胞核，是从DNA转录而来的。从细胞外侵入的RNA是病毒的标志，我们的免疫系统已经进化出识别和破坏它的方法。
工程信使
Moderna的旨在设计信使RNA（mRNA）的，该信使RNA指导细胞产生可用作药物或疫苗的蛋白质。为了成功的mRNA必须进入细胞，避免降解，并进行有效翻译。
生物化学家KatalinKarikó在2000年代初期在短期大学（UPenn）生物化学实验室修补mRNA时，一遍又一遍地听到了这种说法。但是她和她的UPenn同事德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）找到了了一种方法，可以通过修饰表达的四个组成部分之一尿苷来驯服细胞的典型炎症反应。他们在2005年报道说，使用伪尿苷（一种在人体中自然发生的核苷变体）组装mRNA，大大降低了称为树突状细胞的免疫哨兵发出振动分子的趋势。
在小鼠研究中，这种mRNA被证明足够稳定，可以粘在体内并产生蛋白质。卡里科（Karikó）和魏斯曼（Weissman）创立了一家公司，希望以此来发现开发药物，并从卡里科说，但是在钱到账后不久，该大学就出售了版权许可，而且这种努力从未进行过临床试验-美国政府的动物研究中获得了近一百万美元的小企业资助。。她回忆说：“我找不到耳朵，有人会说，'哦，让我们尝试一下。'”
但是，当波士顿儿童医院的干细胞生物学家Derrick Rossi的研究小组使用含伪尿苷的mRNA编码将成熟细胞转化为干细胞的蛋白质时，他发现了很多耳朵。麻省理工学院（MIT）的连任企业家罗伯特·兰格（Robert Langer）和风险投资公司Flagship Pioneering的首席执行官努巴·阿费扬（Noubar Afeyan）都在剑桥，看到了崭新的一类药物的诞生– Moderna的想法由此诞生。
该公司于2011年在旗舰基金的资助下开始运营，并迅速将目光投向了新的（并获得专利的）核苷修饰，该修饰将引起比伪尿苷更小的免疫反应。霍格说：“这些东西有点用，那为什么不那么用呢？”
最初在“隐身模式”下运行-没有宣布其存在-Moderna的团队筛选了从各种修饰的核苷组装而成的mRNA，并击中了一种称为1-甲基伪双胍的化合物。研究小组怀疑它带有化学“碰撞”，使其无法锁定免疫细胞表面的关键受体。
随着数据在2011年和2012年期间的流入，从法国诊断公司bioMérieux来到Moderna的Bancel开始着手研究。他在不适当的时候抓住了潜在的投资者：许多令人失望的RNA干扰疗法试验令人失望，该疗法使用短的双链RNA破坏致病蛋白的生产。“没有人知道如何使RNA足够稳定以用作治疗药物，”英国剑桥阿斯利康（AstraZeneca）创新药物和早期开发生物技术部门负责人Mene Pangalos说。
Bancel向Pangalos和他的团队进行了两项研究，其中注射了含有假尿苷的修饰mRNA，促使非人类灵长类动物表达两种人类蛋白质。在数十项小鼠研究中，他介绍了由Moderna联合创始人肯尼斯·钱恩（Kenneth Chien）领导的工作，当时肯尼斯·钱恩当时在波士顿的哈佛医学院进行研究，结果表明，从诱发的心脏病发作中康复的小鼠，在注射编码驱动血液的蛋白质的mRNA时，其存活时间更长，心脏更强壮血管形成-血管内皮生长因子（VEGF）。
潘加洛斯说，“这让我们感到兴奋。”潘加洛斯渴望建立阿斯利康的心血管药物生产渠道。“这是令人难以置信的高风险。它未经试用和未经测试。” 但是，如果它能对一种疾病起作用，那么它可能对许多疾病也起作用。改变疾病目标不需要开发或识别一种全新的药物，只需改变mRNA序列即可。尽管许多最初的动物研究都使用带有假尿苷的mRNA，但Moderna的新化学方法已经开始优于啮齿动物研究中的第一代。潘加洛斯说：“考虑到他们的所作所为，我不敢想象技术会继续改进。” 2013年3月，在Moderna向世人宣布自己的几个月之后，
Schrum领导了Moderna的早期化学研究，并取得了其最初专利的一些发现，他在与阿斯利康达成交易时就离开了公司。鉴于他所看到的初步发现，这对他来说是惊人的。他说：“令人兴奋的是，这种技术可以应用于任何事物，这是万灵药。” 在与潜在的投资者和合作伙伴会面之前，他记得Moderna团队“很高兴获得某种数据，只是一般数据，而没有附带很多细节。” 据他估计，赢得这些早期投资“归结为推销技巧”。
Moderna的大胆前提启发了新闻头条，将其与年轻的Genentech相比，Genentech是所有生物技术中最成功的。同时，Bancel坚称自己从不炒作公司。“我们从来没有说过，'哦，看看mRNA；我们将治愈200万种疾病。' 不，我们说，'如果怎么办？如果可以的话，该怎么办？'”但是随着更多的现金涌入-来自Alexion Pharmaceuticals的1亿美元用于治疗罕见疾病，来自Merck的1亿美元用于一系列抗病毒药物-Bancel的形象一位勇敢的新人，穿着简洁的西装，大胆的推销，成为公司神秘感的一部分。
招募了Bancel的Flagship的Afeyan称这种无关紧要的“社会科学”，这使Moderna的技术陷入了困境。他说：“这里有真正的科学。” “有真实的数据，有真实的分子。”
令人振奋的数据
现在，Moderna有更多钱投掷那些分子，这超出了大多数生物技术人员梦dream以求的东西，尽管它并不是唯一追逐mRNA药物的团体。例如，德国生物技术公司CureVac已将用于狂犬病和癌症的基于mRNA的疫苗用于临床试验，而Karikó现在是位于德国美因兹的BioNTech研究团队的负责人，该团队致力于基于mRNA的药物。
但是，很少有公司像Moderna一样致力于核苷工程研究，或者从一开始就从事如此广泛的疾病研究。除了每年进行一亿美元的平台研究外，Moderna还经营着四家独资企业，专注于感染性疾病，罕见病，免疫肿瘤学和个性化癌症疫苗的开发。它拥有约430名全职员工，遍布生物密集的肯德尔广场周围的三座建筑。高层人物通过挂在办公室门口的黑白头像来识别。
慷慨的资金使Moderna可以建立生产设施，每月可生产1000多种新的定制mRNA。（“ Moderna通过体外转录产生的RNA可能比全人类都要多，”其过程创新团队的资深科学家爱德华·米拉科（Edward Miracco讽刺道。）而且，它已经允许进行许多平行的动物实验来表征不同的mRNA，并选择最多的有希望。班塞尔回忆说：“如果您需要进行25臂实验，那就去做。” “我们有钱，我们有基础设施。只要做正确的科学。”
我们有失败。我们走下了胡同。但是因为我们对此一直保持沉默，所以没人能看到。
使mRNA像药物一样起作用需要很多科学。一些Moderna最有前途的早期候选物，尽管它们可能会tip缩到免疫系统之外，但在动物研究中却产生了大量蛋白质。使mRNA更隐蔽的相同核苷修饰也使其对核糖体的识别度降低。霍格说：“如果你试图在那儿偷偷摸摸地做东西，那看起来就很自然。” Moderna需要弄清楚天然存在的mRNA的哪些特征对于翻译最重要，以及如何恢复它们。
到2013年夏天，公司的雄心壮志在学术实验室中浮出水面，其中包括伍斯特马萨诸塞大学医学院的梅利莎·摩尔（Melissa Moore）。摩尔曾度过她的职业生涯，研究新生的mRNA如何在细胞核中剪接并装载蛋白质，从而成为称为信使核糖核蛋白（mRNP）的复合体。那些年里，她对在生物技术公司担任咨询职务的男性科学家多于女性科学家感到沮丧。当一位同事告诉她有关Moderna的信息时，她决定走出去。
她在给时任Moderna首席科学官托尼·德·福格罗莱斯（Tony de Fougerolles）的电子邮件中写道：“尽管我们有许多共同的联系，但我不相信你和我见过。” “我可以说是mRNPs的合成史和蛋白质补体如何促进基因表达的世界专家。” 摩尔建议，也许她的知识可以改善Moderna的产品。她说：“我记得回家并在情感上消耗ple尽，因为我完全只是把自己放在那里。” “我以前从未做过那样的事，但我知道我必须做。”
De Fougerolles邀请Moore举办研讨会，该研讨会促成了赞助研究协议，并最终在科学顾问委员会中任职。去年，摩尔（Moore）离开了现任职位，成为Moderna研究平台的首席科学官。她说：“在接下来的15年中，我本可以花费很多时间，发表更多论文，培训更多学生，但是当我80岁或90岁时，回首一生，我会对这个决定感到遗憾。”
摩尔的学术工作提出了关于mRNA的违反直觉的理论。似乎二级结构（由链中核苷之间的键合引起的折叠和环）应该阻碍蛋白质的产生。太多的结构可能会迫使核糖体做更多的工作来弄乱链，甚至完全停止翻译。但是摩尔实验室的发现支持了这样一种观点，即具有更多易于形成紧密键的核苷的mRNA链实际上更易于核糖体翻译。
Moderna的生物信息学团队正在并行发现。即使在具有相同序列的mRNA之间，他们也发现不同的修饰核苷会产生不同量的蛋白质。倾向于形成更紧密结构的核苷更具生产力。研究小组知道，修饰核苷在链中的频率和位置会改变其折叠方式，从而改变其与核糖体的相互作用。而且由于数万亿个不同的核苷序列可以编码同一个蛋白质，因此有许多方法可以设计出更有效的序列，前提是可以预测它们。
这样做使Moderna团队深入研究了mRNA的结构。为了模拟单个原子的变化如何影响核苷之间的键合，他们邀请了量子化学专家Michelle Hall。霍尔回忆说：“当我开始寻找行业工作时，人们会想，'哦，这很可爱。在行业中没人能做到。' “结果不对。”
她的计算提供了一种算法，该算法可以预测给定蛋白质的哪种mRNA序列将产生最吸引核糖体的结构。在许多候选药物中，研究小组发现使用新设计的蛋白质产量增加了几倍。班塞尔回想起这次会议，当时他们描述了这一突破：“他们把我的大脑震撼了。”
避免炒作曲线
外部研究人员还无法权衡Moderna令人震惊的基础研究如何。纽约州立大学奥尔巴尼分校RNA研究所的分析生物化学家保罗·阿格里斯（Paul Agris）说：“看到来自Moderna的数据真是太棒了，他花了数十年的时间研究修饰RNA核苷的后果。
但是目前，该公司唯一发表的论文是Chien研究小组在小鼠中产生VEGF的论文。目前还没有发现在最新的候选药物中哪个修饰过的核苷。它启动了前两个阶段的第一阶段试验，但未宣布其针对的疾病-Bancel做出这一决定是因为担心金融市场会过早将公司纳入特定领域。（研究人员无需在ClinicalTrials.gov上注册I期试验。）
Moderna的领导人认为，他们已经通过大多数专利公司的方式披露了研究成果，方法是在专利申请中进行详细说明。霍格说：“这不是刻意的秘密工作。” “出版行为本身并不是我们关注的重点。实际上，甚至还不清楚它是否在我们的优先事项清单上。”
对于许多与公司合作的研究人员来说，这并不奇怪。麻省理工学院药物开发系统的分子遗传学家丹尼尔·安德森（Daniel Anderson）说：“这是一个竞争激烈的领域，他们已经决定不想发表大量论文。这是有道理的。” “发表论文可能会令人兴奋。...但是，如果您有很多人和很多钱，那么保持安静并开发您的技术并从中获得专利可能是明智的。”
信心投票
风险资本家，制药公司和其他公司对Moderna基于mRNA的药物的愿景进行了大量投资。
保持数据封闭似乎并没有损害Moderna筹集资金和开发毒品的能力。但是现在人们开始接受治疗，“病人有一定的义务开始讲这个故事，”霍格说。该公司已向期刊提交了几份手稿，并在上个月描述了其管道中的药品收集情况。
已经针对针对两种流感毒株和寨卡病毒的疫苗以及与默克合作开发的第四种未公开的病毒疫苗进行了人体安全性试验。在每种情况下，mRNA都编码病毒蛋白，感染的细胞通常会呈现这种蛋白来激活免疫系统并击退感染。上个月，Moderna还开始使用阿斯利康开发的VEGF药物进行试验。为了治疗糖尿病的心血管疾病以及伤口愈合缓慢，首先将编码生长因子的mRNA注入试验参与者的皮肤下以评估安全性。
Moderna还在进行个性化癌症疫苗的动物安全性测试，该疫苗将根据患者肿瘤的基因测序编码对人癌细胞独特的免疫激活蛋白。等待临床试验批准的另一种可能的抗癌药物，是由一种叫做OX40L的表面蛋白的mRNA组成的，该蛋白在注入肿瘤后会促使T细胞增殖和攻击。
上个月的演讲也引起了人们的关注，它没有描述什么—替代药物的替代品，这些蛋白质可以替代缺失或不足的蛋白质来治疗慢性疾病。Moderna的大多数先进候选药物都是疫苗，它们只需要低剂量的mRNA，即可产生足够的蛋白质来使免疫系统发挥作用。所有这些都可以在皮肤下，肌肉或肿瘤中局部给药。为了解决患者缺少关键蛋白质（例如从体内去除有毒化合物的酶）的终生疾病，mRNA药物可能必须数十年静脉注射。这甚至使轻微的毒性或微妙的免疫反应成为潜在的交易突破者。
大部分风险归结为制剂-分子包装将mRNA运送到细胞中，并防止其被酶破坏。RaNA的Heartlein说：“这是真正需要突破的地方。” 迄今为止，许多RNA药物已将核酸包裹在脂质制成的纳米颗粒中。但是，由于mRNA太大（大约是用于干扰疗法的RNA长度的100倍），因此很难稳定和封装。而且许多脂质纳米颗粒在体内不易降解，因此会在肝脏中引起毒性堆积。Heartlein说：“我们将找到[mRNA药物]的应用，但最终可能无法像人们所想的那样广泛地应用。”
Hoge承认，某些条件可能对mRNA药物来说是禁忌的，因为它们需要的蛋白质水平要比安全剂量下mRNA所能产生的水平更高。例如，患者缺乏关键结构蛋白的肌肉营养不良或皮肤疾病是一个远景。他说：“许多人认为基因疗法可能是其中某些疾病的唯一解决方案。当然，对于某些疾病而言，也许是。”
Moderna正在开发可能限制毒性的输送系统。在其专有的纳米颗粒中，有一个工程脂质家族，其科学家们发现，它们比现有配方具有更高的生物降解性，因此在更高剂量下也更具耐受性。一个单独的“交付创新”团队正在开发非脂质制剂，例如形成固体，多孔结构并散布着mRNA的聚合物。
阿斯利康公司的Pangalos表示，他的研究小组将目光投向了长期使用的mRNA药物，并希望在未来18个月内将用于重复给药的药物投入试验。但是，Moderna不得不退出乐观的预测，即与Alexion合作治疗一种称为Crigler-Najjar综合征的罕见疾病。mRNA治疗将编码一种分解胆红素的酶，胆红素是一种在患者血液中积累的有毒物质。在进行人体测试之前，公司必须确保影响疾病所需的剂量比引起毒性的剂量低很多倍。
2015年，Moderna和Alexion预测该药物将在2016年进入临床试验，但去年年底，他们告知投资者，该试验将被推迟，以便可以优化配方。班塞尔（Bancel）将该药物从上个月的演讲中删除后，STAT发表的一篇文章说：“资金雄厚的Moderna遇到了安全问题。”
纽约市科恩集团（Cowen Group）的生物技术分析师埃里克·施密特（Eric Schmidt）说，错过的里程碑，特别是在临床前研究中，几乎没有预示着灾难。他说：“我只是为周围的情况感到惊讶。” “为什么仅仅因为这家公司成功地筹集了资金，在大众媒体上对它的对待方式是否有所不同？” 这也许是Moderna独角兽地位的代价：对一种新的治疗方法的希望越高，其弊端和失误就越严重。
但是财富和秘密也可能是保护性的。也许，正如摩尔和霍格在早间会议上得出的结论一样，如果您能够在公众看到它们之前经历最大的挫折，就不必在Gartner的炒作曲线上走来走去。
摩尔指出，大多数小型生物技术公司都必须争先恐后地公开其早期研究的每个步骤。她说：“然后人们开始看到所有的失败。我们遇到了失败。我们走上了一条小巷。但是由于我们对此一直保持沉默，所以没人能看到。” “这就是为什么我认为我们将最终摆脱开悟的阴影而摆脱开悟之路。”