【人物与科研】常州大学黄海课题组：路易斯酸催化的氧杂环丁烷开环反应构建C(sp3)-C(sp3)键和C(sp3)-C(sp2)键
导语
构建C-C键的反应在有机方法学以及拓展有机分子结构框架中有着至关重要的地位，通过C(sp3)–C(sp3)偶联会比涉及C(sp2)或C(sp)原子的反应更具挑战性。因此，开发高效的、选择性的、温和的方法来构建C(sp3)-C(sp3)键的形成一直是有机化学家重要的研究方向之一。含氧分子具有丰富的合成价值，是许多天然产物比如聚酮类化合物的重要结构片段，而烯醇化物的烷基化反应是获得含氧分子的一种有效方法。采用简单的羰基化合物作为亲电试剂的Aldol反应是制备1,3-氧杂化合物最常用的一种方法，若使用环氧化物则可以实现1,4-氧杂化合物的合成，而使用烯酮通过Michael加成则会实现1,5-氧杂化合物的合成（图A）。除了使用这些反应活性高的亲电体外，寻找其他亲电体以形成温和的C-C键也很重要。
近日，香港科技大学的孙建伟教授和常州大学的黄海教授课题组报道了一种在温和条件下通过使用烯醇硅醚实现氧杂环丁烷分子间开环构建C-C键，高效合成1,5-氧杂化合物的方法（图B）。氧杂环丁烷的3号位上具有良好的官能团容忍度，可以实现产物的多样功能化。此外，将苯乙烯拓展为另一种软碳亲核基团，可以得到2,3-dihydrobenzo[b]oxepine化合物。相关成果发表在线发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202013062）上。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
黄海教授课题组简介
课题组于2019年5月开始组建，目前主要从事镍参与的光催化C-X成键、氧杂环丁烷选择性官能团化、功能性磷酸酯类化合物的构建、不对称催化等研究。课题组目前承担国家级项目1项，省部级项目1项，市局级项目1项，省重点实验开放课题等2项。团队核心人员先后在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal.等期刊上发表高质量论文50余篇。
黄海教授简介
黄海，常州大学石油化工学院教授，课题组长。2016年12月于南京工业大学获得博士学位，随后在美国内华达大学和香港科技大学先后从事博士后科研工作，2019年5月入职常大。主要从事有机合成方法学研究，特别是不饱和键官能团化、有机小分子不对称催化等领域研究。近年来，以第一作者或通讯作者身份在Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Org. Lett., Chem. Commun.等国际著名期刊上发表高质量论文30余篇。目前承担国家自然科学基金重大研究计划合作项目1项，省、市级科技项目各1项以及江苏省绿色催化材料与技术重点实验室开放课题1项。
前沿科研成果
路易斯酸催化的氧杂环丁烷开环反应构建C(sp3)-C(sp3)键和C(sp3)-C(sp2)键
氧杂环丁烷在有机合成与药物化学中是一种重要的官能团，它与羰基在偶极矩上具有相似之处，同时具有一定的稳定性，使得它可以在药物化学中成为羰基化合物的替代物。相对于羰基和环氧化合物，它对亲核试剂具有一定的化学惰性，使得它在有机合成中的应用并不广泛。在氧杂环丁烷的开环反应中，大都以杂原子为亲核试剂，而用碳亲核试剂来构建C-C键的方法研究较少。目前成功的例子仅限于使用强有机金属试剂（如RLi、RMgX），通常使用强路易斯酸活化（如BF3）。而这些条件会导致反应的官能团耐受性差，限制其在有机合成中的应用发展。而这篇文章提出可以在温和条件下使用软碳亲核试剂来构建C-C键，同时还具有良好的官能团容忍性（图C）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先作者以氧杂环丁烷1a作为底物，以HNTf2作为催化剂，对作为潜在亲核试剂的不同烯醇硅化物进行筛选。结果表明，烯醇硅醚SKA 2a在C-C键的构建中表现出良好的反应活性。接着，作者筛选了不同的路易斯酸催化剂（Table 1），发现那些带有弱配位阴离子的原子（如-OTf和-NTf2）显现出更好的反应活性。最后筛选出LiNTf2作为路易斯酸时，反应可以得到93%产率的目标产物3a。
接着作者进行了氧杂环丁烷和烯醇硅醚的底物拓展，氧杂环丁烷的3号位具有良好的官能团容忍性，包括杂环在内的多种官能团都能兼容，带有较高反应活性基团OMs、I等的底物也具有较好的反应性。
由于在相关的Mukaiyama aldol反应中，silyl triflimide可以在原位生成，所以作者试图验证LiNTf2是否为预催化剂，而真正起作用的催化剂为TBSNTf2。因此作者混合了等量的底物2a和LiNTf2进行试验，但根据19F NMR谱图分析，并没有观察到TBSNTf2的踪迹。但经过分析，作者觉得这并不能够证明以上猜测，因为这个反应的逆反应非常容易发生且更易于向左进行，即使有少量的TBSNTf2生成后会立刻发生逆反应，而氟谱无法监测到这一过程。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接着作者单独制备了TBSNTf2并考察了其催化活性，发现在2.5 mol%的TBSNTf2存在下，1a与2a反应生成了定量产率的产物4a（图3）。这个产物可能是由第二次亲核进攻初始产物3a而产生的。而在以LiNTf2为催化剂的标准条件下，4a的生成基本未被观察到（图3）。TBSNTf2的特殊性能促使作者对这种级联双C-C键的形成过程进行了简要的研究。事实上，经过酸性处理后，可以得到ζ,ε二羟基保护的β-酮酯5。这一串联反应提供了一种高效构建C-C键以得到多种功能化羰基化合物的方法。
由此，作者提出了以下机理（图4）。首先催化剂MNTf2（M = Li或TBS）活化氧杂环丁烷，生成的氧鎓I被烯醇硅醚亲核取代得到II。以LiNTf2为催化剂，该中间产物可以通过两种途径生成产物3。Path a：II硅基直接发生1,7-迁移得到了产物3；Path b：硅基转移可通过逐步进行，先通过脱去一分子TBSNTf2得到III，III再在TBSNTf2的作用下发生醇羟基的硅基化，从而得到产物3。Path c：而以TBSNTf2为催化剂时，由于没有醇羟基亲核试剂，中间体II （M = TBS）的硅基迁移没有驱动力，另一分子烯醇硅醚会进攻亲电的羰基碳，形成第二个C-C键，由此产生的中间产物IV会转化为产物4，同时再生TBSNTf2。
随后，作者设想将C-C键的形成扩展到其他类型的弱碳亲核试剂反应中，作者尝试了以苯乙烯作为亲核试剂与羰基亲电试剂在分子内形成C-C键的反应。同样用催化剂LiNTf2（图5）对底物6a进行试验，但并没有观察到设想的C-C键的形成。但作者通过筛选其他的路易斯酸催化剂后发现，同时使用Sc(OTf)3催化剂、PhBox配体后可以促进C-C键的形成，得到分离产率为89%的2,3-dihydrobenzo[b]oxepine产物7a。作者推测该过程应该是通过先生成苄基碳正离子V中间体后进行去质子化而实现的。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接着作者对此进行了底物拓展，发现在芳烃或双键上具有不同取代基的氧杂环丁烷苯乙烯底物均具有良好的反应效率（图6）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接着作者还进行了一系列的产物应用研究（图7）。无论是产物3a、产物5a还是分子内反应产物7a都可以实现良好的应用拓展。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在这篇文章中，作者描述了通过软碳亲核试剂对氧杂环丁烷进行开环，合成有用的1,5-氧杂分子以及杂环的方法。这种方法可以在温和条件下形成C-C键，同时还可以兼容多种官能团。以TBSNTf2为催化剂，可以进一步将此反应扩展到级联C-C键的形成，得到1,3,7-氧杂产物。此外，该文以Sc(OTf)3作为催化剂，以苯乙烯为基础底物进行分子内反应来构建C-C键，实现2,3-dihydrobenzo[b]oxepine的制备。
研究工作实验部分由常州大学硕士生张天宇完成。研究工作得到了国家自然科学基金重大研究计划（91956114）、香港RGC（16302318）和江苏省绿色催化材料与技术重点实验室（BM2012110）等的经费支持。