耐药，又称抗药性，耐药一旦产生，药物的作用就明显下降，甚至对治疗无效。
这一点服用靶向药的觅友应该深有体会。靶向药虽好，奈何会耐药，所以才会诞生新一代靶向药，意图通过一代又一代的靶向药物来长期控制肿瘤。比如ALK靶向药，目前就已经出到了第四代。不只是靶向药，化疗、免疫治疗等也都会发生耐药。以往，对一个药物耐药意味着彻底跟这一药物说“再见”，可一个抗癌新药诞生的时间太长了，耐药让肿瘤治疗雪上加霜。惊喜的是，最近科普君找到一些研究表明：抗癌药耐药后，并不意味着要放弃使用！在某些情况下， 产生耐药的药物依然很有效，还有些药物可以回过头来继续使用！
值得注意的是，现在临床上肿瘤耐药的评估还是按照过去使用化疗药物的评估标准，是根据治疗后肿瘤直径的大小改变，有无新的病灶出现等进行评估。而在靶向治疗时代，多数靶向药物的作用体现在抑制肿瘤细胞的生长，肿瘤细胞是否死亡并不重要，整体表现可能就是一个肿瘤大小的稳定、无变化。因此，采用化疗药物的评估标准往往会低估分子靶向药物的疗效。临床上除了根据肿瘤大小的变化，还要结合临床表现、体能状态、肿瘤标志物和肿瘤代谢水平的改变等进行综合评估。而免疫治疗的疗效评估又与化疗、靶向治疗不同。免疫治疗可能出现假性进展、延迟反应，这些现象是免疫治疗本身带来的，本质是机体所激活的免疫细胞对肿瘤的一种攻击反应，因此免疫治疗疗效的评估在早期需要明确假性进展、延迟反应等情况，在4~6周之后进行检查后再次评估，甚至循环反复评价，才能确定是否产生耐药。
不久前，《Clinical Lung Cancer》杂志发表了一项真实世界研究，分析了4000多例来自美国电子健康记录数据中的非小细胞肺癌患者，研究发现使用免疫治疗且疾病进展的患者，1个月后停药的比1个月内停药的生存期更长（11.5个月 vs 5.1个月）！也就是说当免疫治疗“耐药”后，还在继续使用免疫疗法的这部分患者居然活得更长！
小科普：所谓“真实世界”研究，强调纳入的数据并非来自临床研究或医院病历，更贴近患者真实的使用环境。上述研究中患者使用的免疫疗法包括纳武利尤单抗（O药）、帕博利珠单抗（K药）或阿替利珠单抗（T药）。这项真实世界大样本研究带给我们启示：免疫治疗进展后立即更换下一种治疗方案可能并不是一个好选择。
“再挑战”，顾名思义就是把之前用过有效的药物拿来再次使用。抗癌药耐药后常出现后线治疗“无药可用”的情况，这种情况下，“再挑战”就具有极大的吸引力，可以将药物利用度最大化。2019年发表于《Lung Cancer》的一项回顾性研究，分析了17例携带EGFR 19del/L858R合并继发T790M突变的患者。这些患者初次用奥希替尼耐药后，接受化疗，再次进展时用回奥希替尼。结果显示，15例可评估患者“再挑战”的客观缓解率为33%，疾病控制率达73%，中位无进展生存期为4.1个月。另一项来自中国的研究，是吴一龙教授的吉非替尼再挑战研究。研究分析了43例携带EGFR19外显子/21L858R突变晚期非小细胞患者，这些患者一线吉非替尼有效，耐药后二线含铂双药化疗继续有效，在二线治疗后进展，三线治疗“再挑战”吉非替尼。结果显示，再挑战客观缓解率为4.7%，疾病控制率达69.8%，中位无进展生存期达4.4个月。今年年初在《Journal of Clinical Medicine》杂志上发表的一项研究，纳入35例因疾病进展而中断初始免疫治疗，之后“再挑战”的晚期非小细胞肺癌患者。结果显示，PD-1单抗“再挑战”后，客观缓解率为2.9%，疾病控制率达42.9%，中位无进展生存期为81天。可以看出，上面提到的三项研究跨越了靶向和免疫治疗，耐药后“再挑战”还能达到不错的疾病控制效果。作为一个全新的治疗思路，“再挑战”已有的研究数据让人惊喜。这不失为一种选择，为了耐药患者带来了新的希望。但是需要提醒的是关于“再挑战”的研究数据目前仍较少，仍处于探索阶段，我们期待着更多相关研究带来好消息！责任编辑：觅健科普君
1. Stinchcombe TE, et al. Clin Lung Cancer. 2020;S1525-7304(20)30107-8. doi:10.1016/j.cllc.2020.04.0082. Ichihara E, et al. Lung Cancer. 2019;132:54‐58.doi:10.1016/j.lungcan.2019.02.0213. Song Y, et al. Am J Clin Oncol. 2019;42(5):432‐439. doi:10.1097/COC.00000000000005384. Katayama Y, et al. J Clin Med. 2019;9(1):102. Published 2019 Dec 31. doi:10.3390/jcm9010102
