毛永辉教授述评：血透患者，如何方便高效地“填满血槽”？
头晕、嗜睡、乏力、记忆力减退、认知能力下降……这些“血槽已空”的症状，大多数血透患者都并不陌生。
肾性贫血可影响机体多个系统，造成组织器官携氧能力下降，神经系统缺血缺氧加重，可引起嗜睡、萎靡不振、乏力、记忆力减退或认知能力下降等，并可出现抑郁、焦虑等心理及社会功能障碍。贫血也可引发失眠、性欲下降，进而影响患者的生活质量。DOPPS研究发现，血液透析中Hb＜80g/L的患者生活质量评分明显低于Hb为110～120g/L的患者。更严重的是，肾性贫血的严重程度与患者的死亡率及心脑血管事件发生率密切相关。国外一项研究显示，Hb＜100g/L的CKD患者达到复合终点(包括心血管事件及全因死亡率)的比例均明显高于Hb为100～120g/L的患者。另有研究表明，Hb每增加10g/L，发生心血管事件的相对危险度下降约17%。
血透患者为何常常“血槽不足”？
对于血透患者，贫血产生的主要原因是促红细胞生成素（EPO）生成减少，一方面骨髓中红细胞产生也相应减少，另一方面残余肾也无法对贫血引起的缺氧刺激产生足够的应答反应，从而形成严重贫血；其次，CKD患者通常存在炎症状态，炎症反应可导致肝脏产生铁调素，累积后可抑制肠道对铁的吸收功能；最后，尿毒症毒素也可引起红细胞寿命缩短，正常红细胞寿命为120 天，而尿毒症患者红细胞寿命仅为80/90天，同时，合并营养不良患者可有铁、叶酸缺乏；合并潜在出血因素患者可有失血。此外，继发性甲状旁腺功能亢进症、铝中毒等亦可导致并加重肾性贫血。
管理与治疗
△治疗靶目标
《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)》推荐，对于非透析CKD患者和腹膜透析CKD患者，铁剂治疗的目标值范围：20%＜TSAT＜50%，且 100μg/L＜SF＜500μg/L；而血液透析CKD患者铁剂治疗的目标值范围：20%＜TSAT＜50%，且 200μg/L＜SF＜500μg/L。此外，Hb治疗目标值为≥115g/L，但不推荐＞130g/L。这是由于Hb治疗目标值＞130g/L并未使患者受益，甚至会导致CVD发生风险增加。
△治疗药物
肾性贫血的治疗方案主要包括促红素、铁剂、HIF-PHI，同时，也需要关注炎症、甲旁亢等贫血影响因素的综合管理。
1、促红素（EPO）
EPO是人体造血不可或缺的细胞因子，在促进骨髓红系祖细胞、前体细胞的增殖、分化和成熟及网织红细胞从骨髓释放入血等重要环节扮演关键角色。通过补充外源性EPO可达到升红改善贫血的效果，提高患者的生活质量和体能质量、改善神经系统的失眠、精神不振、改善心血管功能，改善脑卒中或心脏缺血等缺血性损伤、并延缓肾脏病进展。
目前EPO是治疗肾性贫血最主要的药物，包括短效和长效促红细胞生成类药物。促红素除了能够改善贫血，在心肾保护方面也有一定获益。接受血液滤过或血液透析治疗的患者，建议采用静脉或皮下注射方式给药。而非透析患者和腹膜透析的患者居家治疗时，建议皮下注射给药。治疗方案见图1。
图1：EPO治疗方案
与每周需要注射数次的短效EPO相比，长效EPO注射次数显著减少，且可以达到相同甚至更佳的疗效，在减轻患者疼痛、降低费用、方便患者生活等方面具有明显的优势。
近日，首个长效EPO制剂(达依泊汀α注射液）在我国获批上市，对传统促红细胞生成素(EPO)结构加以改造，提高了血浆半衰期和生物活性。达依泊汀α于2001年和2007年分别在美国和日本上市，其疗效和安全性已得到长期临床验证。半衰期是传统短效EPO制剂的三倍，用药间隔延长至每周一次或每两周一次，从而减少了给药频率，便利了患者使用，可以极大提升患者的治疗依从性。
2、铁剂
CKD患者往往合并铁的吸收及利用障碍，由于体内铁缺乏, 不少肾性贫血患者即使使用足量的ESAs也难以纠正贫血, 且ESAs的使用可加速循环池中铁的消耗, 因此补充铁剂是改善贫血的重要治疗措施之一。在临床上常用的铁剂包括口服铁剂（硫酸亚铁、柠檬酸铁铵、富马酸亚铁等），静脉注射铁剂（右旋糖酐铁、山梨醇铁和蔗糖铁等）。如图2所示，建议血液透析患者优先选择经静脉补充铁剂, 非透析患者或腹膜透析患者, 可以静脉或口服使用铁剂。研究表明，静脉用蔗糖铁联合EPO治疗血液透析患者肾性贫血，可显著提升患者血细胞比容、Hb水平、TSAT以及SF等临床指标，患者的贫血得到有效改善。
图2：铁剂治疗指征与给药途径
3、缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI)
HIF-PHI是一种新型口服抗肾性贫血药物。HIF是细胞感受缺氧状态的转录因子，能够促进促红素的合成，而脯氨酰羟化酶（PHD）能快速降解HIF-α。脯氨酰羟化酶抑制剂（PHI）则可抑制HIF-α降解，进而促进内源性促红素的生成。
日本一项头对头比较罗沙司他和达依泊汀α的III期临床研究，将303例患者随机分为每周3次口服罗沙司他（n=151）或每周1次达依泊汀α（n=152）治疗组。研究的主要终点是评价期18-24周对于基线期平均Hb水平的变化。结果显示，评价期（18-24周），罗沙司他和达依泊汀α治疗组的平均Hb之间的差异为-0.2 g/L（95％CI：-0.18~0.15），Hb水平在10-12 g/dl的比例分别为79.3％（95％CI：72.0%-85.5%）和83.4％（95％CI：76.5%-89.0%）。研究证实了每周注射一次达依泊汀α的疗效，与每周口服3次罗沙司他相比无明显差异。并且达依泊汀α非口服制剂，对于血液透析的患者而言使用更加方便。
同时，还可以从以下三方面入手，提升贫血的管理达标。
进行血红蛋白的规律监测。在 CKD4-5 期，患者至少每半年一次；进入终末期透析阶段，则至少每三个月一次；而在贫血诊治过程中，患者至少一个月一次贫血相关指标的检测。
明确贫血的监测指标。除了血红蛋白以外，患者的红细胞、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度等，都是需要关注的贫血相关指标。
危险因素综合管理。饮食重视铁、叶酸的摄入；炎症状态可能影响EPO应用，需要关注C-反应蛋白等炎症指标；重视透析充分性；继发性甲旁亢也需要及时纠正。
专家点评
由于EPO缺乏、炎症、继发性甲旁亢等原因，肾性贫血在透析患者中高发，且会造成生活质量严重下降、心血管事件、甚至死亡等严重后果，已成为CKD患者管理不可忽视的重要环节。
临床上早期识别肾性贫血，规律监测血红蛋白及相关贫血指标、重视营养补充铁及叶酸、防治贫血相关并发症，合理应用治疗贫血药物至关重要。EPO是目前治疗肾性贫血的主要手段，而长效促红素制剂达依泊汀α，拥有更长的持续时间及作用效能，可以作为患者便捷、高效填满血槽的有利武器。
专家简介
毛永辉教授
北肾内科主任，主任医师
·北京医学会肾脏病分会常委
·北京医学会血液净化分会委员
·中国中药协会肾病中药发展研究专业委员会常
·中国中医药研究促进会肾病分会常务理事
·中国医师协会委员
·中国医药教育协会委员
·中国女医师协会肾病分会委员
·世界华人肾脏医师协会委员
·北京医师协会肾脏病分会理事
·中国心血管杂志，国际移植与血液净化杂志，中国肾病研究电子杂志等编委，JASN中文版编委
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