【文献快递】治疗之前栓塞对立体定向放射外科治疗儿童脑动静脉畸形后预后的影响
《Neurosurgery》 2021 年7月31日在线发表美国、加拿大的Rebecca M Burke, Ching-Jen Chen, Dale Ding,等联合撰写的《治疗之前栓塞对立体定向放射外科治疗儿童脑动静脉畸形后预后的影响:一项国际多中心研究。Effect of Prior Embolization on Outcomes After Stereotactic Radiosurgery for Pediatric Brain Arteriovenous Malformations: An International Multicenter Study》(doi: 10.1093/neuros/nyab245.)。
背景:
儿童脑动静脉畸形(AVMs)是疾病致病的一个重要原因，但尚不清楚多模式治疗在这些病变的治疗中的作用。
目的:
比较立体定向放射外科(SRS)伴和不伴栓塞治疗儿童动静脉畸形的疗效。
方法:
回顾性评估国际放射外科研究基金会儿科AVM数据库。根据SRS治疗前栓塞(E + SRS)或未栓塞(仅SRS)对AVMs进行分类。比较未校正的和逆概率加权(IPW)校正模型的结果。较好的预后（ Favorable outcome）被定义为无SRS治疗后出血或永久性放射性改变(RIC)。
结果:
E + SRS组和仅SRS组分别有91例和448例患者。在未校正模型中，仅使用SRS治疗的队列有较高的闭塞率(68.5% vs 43.3%， p<0.001)，预后较好(61.2% vs 36.3%， P<0.001)，但症状性放射性改变（RIC）发生率较低(9.0% vs 16.7%， P = 0.031)。在两个队列中，每个预后的逆概率加权(IPW)校正率相似。然而，在没有治疗之前栓塞的情况下，3、5、8和10年的累积闭塞率仍然较高(仅SRS组为46.3%、64.6%、72.6%和77.4% vs E + SRS组为24.4%、37.2%、44.1%和48.7%;SHR = 0.449 [0.238-0.846]， p =0 .013)。
结论:
栓塞似乎会降低SRS治疗儿童AVMs 后的累积闭塞率，而不影响治疗后出血或放射副反应的风险，据理反对（arguing against ）常规使用SRS前栓塞。虽然可以考虑在SRS之前行血管内治疗阻塞高危血管结构特征，但未来的研究有必要阐明其作用。
引言
脑动静脉畸形(AVMs)是儿童脑出血的主要原因。鉴于与成年动静脉畸形相比（in juxtaposition to their adult counterparts,），儿童动静脉畸形出血的发生频率较高，且儿童的预期寿命较长，因此对儿童动静脉畸形的治疗通常采取相对积极的姿态（a relatively aggressive posture is typically adopted toward the management of AVMs in the pediatric population）。到目前为止，尚未确定儿童动静脉畸形的最佳治疗方法。有关多模式治疗小儿动静脉畸形的疗效的文献是有限的。
特别是那定位于被认为手术切除有高风险的深部或脑部重要功能区域的动静脉畸形，立体定向放射外科(SRS)是儿童动静脉畸形的一种确定的治疗选择。新辅助栓塞用于缩小较大的(直径>3cm或体积>12cm3)动静脉畸形或选择性闭塞与动静脉畸形相关的动脉瘤或高流量动静脉瘘，以有利于后续SRS照射残余病灶。然而，许多先前的研究报道了栓塞过的AVMs与未栓塞的AVMs相比，虽然患者主要是成年人，SRS治疗后闭塞率较低。因此，尚不明确SRS治疗前栓塞对AVMs患儿的作用。
这项多中心回顾性队列研究的目的是根据SRS时的畸形血管巢（nidal）特征，比较SRS伴或不伴之前栓塞治疗儿童动静脉畸形的结果。
SRS技术
以前的文献详细介绍了用于AVMs的SRS技术，SRS是使用伽玛刀在单次分割中进行的，尽管具体的模式因其可用性和每个参与中心的获取而不同。总之，在麻醉下，在患者的颅骨上固定=Leksell G型头架。采用导管数字减影脑血管造影(DSA)和薄层(层厚1- 2mm)磁共振成像(MRI)确定AVM病灶的血管结构和结构解剖。对MRI有禁忌证的患者行CT /CT血管造影(CTA)。剂量计划和治疗提供由各参与中心的多学科团队执行，其中包括神经外科医生、放射肿瘤科医生和医学物理师。
讨论
成功治疗大型或形态复杂的动静脉畸形仍然具有挑战性，因为这些病变的闭塞率相对较低，并发症发生率较高。与成人的相比，儿童AVMs有明显的特征，包括更频繁的位于脑的深部区域，更倾向于闭塞后复发，并增加出血的可能性。因此，尽管儿童的和成人的AVMs相比，SRS治疗结果可能具有可比性，但SRS治疗前栓塞畸形血管巢对这种治疗的相对影响尚未得到严格评估。在这项研究中，我们试图在一个大型、多中心的儿童AVMs队列中确定之前栓塞对SRS治疗结果的影响。我们发现，即使在校正栓塞和未栓塞的畸形血管巢之间的基线差异后，SRS治疗前栓塞似乎随着时间的推移降低儿童动静脉畸形的累积闭塞率。IPW校正分析中，仅SRS组与E + SRS组之间粗算的闭塞率、SRS治疗后出血发生率和放射副反应发生率相似。在我们的研究中，大多数实现闭塞的患者都进行了确认性DSA (n = 302/346, 87.2%)。虽然我们认为DSA是评估SRS治疗后闭塞的金标准，但MRI/磁共振血管造影也已被确立为评估SRS治疗后闭塞的一种高度敏感和特异性的方式。
关键结果
正如预期的那样，仅SRS组与E + SRS组的基线特征比较显示，E + SRS组AVM较大，有相关动脉瘤的比例也较高。这些差异与SRS治疗前栓塞AVM的常规适应证相符，包括大的畸形血管巢的缩小和畸形血管巢内、畸形血管巢前动脉瘤的闭合。我们的主要发现是SRS治疗栓塞后的AVMs的闭塞率较低，这与先前主要由成人患者组成的研究相符。一项对12项研究包含接受SRS治疗的1716例AVM的荟萃分析报告，E + SRS组的汇总AVM闭塞率(48.4%)低于仅SRS组(62.7%)(优势比= 0.51 [0.41-0.64]，P<0.00001)。Oermann等人认为，血管结构的复杂性，大致相当于主要的供血动脉和引流静脉的总和，可能会混淆栓塞对AVM闭塞率的影响。事实上，尽管在这项匹配队列研究中，栓塞的AVM的精算闭塞率较低，但在控制血管结构复杂性差异的多因素分析中，之前栓塞并不是闭塞失败的独立预测因素。在同一研究中，栓塞似乎可以保护影像学上放射性改变（RIC），但我们的结果没有显示栓塞和未栓塞的AVMs之间的影像学放射性改变（RIC）发生率有类似差异。此外，在上述荟萃分析中，E + SRS组(6.6%)相比仅SRS组(11.1%)的汇总症状性放射副反应发生率较低，这与E + SRS队列中较高的症状性RIC发生率形成对比，尽管在两个队列中IPW校正后的症状性RIC发生率相似。
局限性
我们认识到目前的研究存在几个局限性。该研究的回顾性设计使得数据收集过程存在报告偏差。数据来源于作为SRS治疗AVM 的三级转诊中心的贡献机构，这可能使我们的结果倾向于各自中心及其医生的转诊、选择和治疗偏倚。然而，我们相信汇集来自多个单位的数据有助于减轻这些偏见。虽然我们认识到体积分期SRS在治疗较大的动静脉畸形中的作用，并相信有必要进行进一步的研究来充分阐明这种治疗方式在儿童动静脉畸形治疗中的作用，但患者的选择和技术因时间和部位的不同而不同。因此，纳入可能会引入大量的研究偏倚，它们不属于本单次疗程SRS病例研究的直接范围。事实上，对于大型儿童动静脉畸形，分期SRS是联合栓塞和单次疗程SRS治疗的可行选择。
在本研究中，我们分析了栓塞后SRS治疗之前的AVM特征。由于在某些患者中没有栓塞前的数据，我们无法计算栓塞引起初始新生畸形血管巢的体积减少或结构改变之前的AVM的基线尺寸和特征。这可能使E + SRS队列倾向于更糟糕的结果，因为该组的AVMs可能倾向于较大的体积和较复杂的血管结构。因此，未来的研究应该(在神经血管内介入前)评估新生AVM特征，以研究之前栓塞在SRS治疗后预后中的作用。最后，由于创建国际放射外科基金会（IRRF）儿童AVM数据库并不是为了特别评估SRS治疗AVM前的栓塞，因此没有记录AVM栓塞的程序并发症发生率。因此，无法确定E + SRS队列的累积治疗并发症发生率。
解释
一些提出的理论试图解释AVM栓塞和SRS引起的闭塞之间的逆相关（the inverse relationship）。栓塞改变了畸形血管巢血管结构，这些改变可以将紧凑的畸形血管巢转变为具有多个部分的弥漫性畸形血管巢（transform a compact nidus into a diffuse one with multiple compartments），从而使放射外科剂量计划复杂化。AVM的栓塞段，通常不作为SRS治疗的靶区，可以随着时间的推移再通。射线束可能会被一些栓塞剂散射或吸收，从而减少照射到畸形血管巢的有效剂量。栓塞可以刺激AVM内的促血管生成过程，尽管尚未完全阐明这些现象对闭塞的宏观影响。总的来说，我们的研究结果不支持在儿童 SRS治疗AVMs前常规使用新辅助栓塞。然而，由于未关闭的与AVM相关动脉瘤可促使SRS治疗后出血，高流量的畸形血管巢动静脉分流可损害闭塞，因此，在明智选择的患者中，特别是对于那些在治疗前已经出现出血的患者，SRS治疗前栓塞应继续成为多模式小儿AVM管理的重要组成部分。
普遍性
我们的大多数患者均为SM II-III级动静脉畸形，因此，我们的研究结果可能不适用于高级别儿童动静脉畸形。此外，由于目前研究中，仅在单次疗程中使用初始或重复SRS治疗AVMs，我们的结论不应推广到剂量分期或体积分期方法。
结论
SRS治疗经过栓塞的和未栓塞的儿童AVMs的粗算闭塞率没有显著差异，但治疗之前栓塞似乎降低了累积闭塞的概率，而不降低SRS治疗后出血或放射副反应的可能性。因此，我们的研究结果不建议在儿童AVMs中常规使用SRS治疗前栓塞。然而，在适当选择的儿童动静脉畸形的多模式治疗中，应该考虑栓塞，特别是对于那些既往有出血的患者的高风险血管结构特征的靶向闭塞。需要进一步的研究来阐明这种新辅助干预对 SRS治疗AVM结果的影响。