肥厚型心肌病特效新药Mavacamten强势来临

前言 

肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy，HCM）并不罕见，相反，是心内科相对常见的常染色体显性遗传性心肌疾病，人群中的发病率约为1/500。部分年轻患者平时无症状，以猝死为首发症状，所以HCM也是青年人和运动员猝死的常见原因之一。然而近50年，肥厚型心肌病的药物治疗一直没有任何突破，成为困扰心内科医生治疗的主要疾病。

直至2016年，一种针对肌节收缩蛋白的靶向抑制药物Mavacamten问世，引起大家的广泛关注，今年更是Mavacamten临床研究结果全面接受检阅的一年，3个2期和3期临床试验结果将决定Mavacamten的临床应用前景。Mavacamten是否能为肥厚型心肌病的治疗带来一线曙光呢？我们来一起关注肥厚型心肌病的靶向治疗新药——Mavacamten。

 肥厚型心肌病 

肥厚型心肌病的定义在美国与欧洲指南中存在分歧。2011年ACC/AHA指南：肥厚型心肌病为肌小节基因突变所致，其诊断需排除负荷及全身性疾病导致的室壁肥厚；而2014年ESC指南：肥厚型心肌病为不能用异常负荷因素完全解释的左室壁增厚。因此，美国指南为狭义性肥厚型心肌病，即肌小节突变所致的遗传性心肌病；而欧洲指南为广义性肥厚型心肌病，排除了高血压、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣上及瓣下狭窄等负荷增高因素外，均诊断为肥厚型心肌病。

本文阐述的HCM为美国狭义的定义。HCM的病理形态改变主要以室间隔和游离壁肥厚为主，常呈不对称性肥厚，根据肥厚程度对左室流出道（LVOT）的影响可分为梗阻性HCM（oHCM）和非梗阻性HCM（nHCM）。

从病理生理机制来讲，HCM形成的原因主要是心肌肌节肌球蛋白基因突变引起肌球蛋白与肌动蛋白收缩时间延长（图1）加强了肌节收缩；在组织病理学上表现为心肌细胞增大、排列紊乱和心肌纤维化程度增加等，这些因素早期导致心肌细胞收缩功能增强，后期则会导致心肌舒张功能受限。

图1：小分子肌节蛋白收缩抑制剂治疗小鼠肥厚型心肌病机制

 Mavacamten的发现

多少年来，人们对肥厚型心肌病的治疗仍然茫然，不知从何处下手，在此之前，最近的一个oHCM药物治疗的临床试验还要追溯到上个世纪60年代，而最新的临床药物获批则是在1973年。目前HCM的药物治疗主要是非特异性的，通过β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子通道阻拮抗剂（CCB）来缓解患者症状，但是这些治疗并没有明显改善HCM的疾病进展和预后，临床上迫切需要一个特异性的靶向药物来改变现状。

2016年Science杂志发表的重磅基础研究（A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice），让Mavacamten进入人们的视野。该研究首次提出：MYK-461（Mavacamten化学名）作为肌节收缩蛋白的小分子抑制剂有望成为HCM治疗的一种有效尝试。

图2：MYK-461的结构

在基础实验中，研究人员首先筛选鉴定出一些能够降低心肌收缩力的特定化合物，然后对这些化合物进行分析，结果发现MYK-461可以通过降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶活性来降低心肌收缩力。动物实验表明，给予了MYK-461的HCM突变小鼠其心肌肥厚、心肌细胞紊乱和纤维化程度均明显减轻，表达层面上MYK-461则可以降低HCM小鼠的肥厚及促纤维化相关基因表达，这些数据表明肌节收缩蛋白抑制剂可能是治疗HCM的一种有效方法。

图3：R403、R719和R453分别为不同基因突变导致的HCM，红色实线为未经MYK-461治疗HCM小鼠，蓝色实线为经MYK-461处理后的HCM小鼠，LVWT为左心室壁厚度，可见无论对于那种基因变异所产生的HCM，MYK-461均能够减少LVWT（p＜0.05）

图4：红色柱体为未经MYK-461处理的HCM，蓝色柱体为经过MYK-461处理的HCM，纵轴为纤维面积，可以看出MYK-461减少了HCM小鼠心脏的纤维化

 PIONEER-HCM临床试验

MYK-461可以降低小鼠HCM发生这一研究结果促进了Mavacamten的药物研发，随之而来的是一系列的临床研究。PIONEER-HCM研究在2017年美国心衰学会年会上公布，于2019年4月发表于《内科学年鉴》。在该研究中，研究人员纳入了21名梗阻性HCM患者接受Mavacamten治疗，其中A队列11名患者接受10-20mg的Mavacamten治疗，B队列10名患者接受2-5mg的Mavacamten+β受体阻滞剂治疗。

12周随访显示接受10-20mg Mavacamten的患者运动后LVOT的平均压力梯度从基线时的103mmHg降低到了19mmHg，平均降低89.5mmHg（95%CI：[-138.3 ，-40.7] mmHg]; p=0.008）,静息LVEF也降低了15%（95%CI：[-23% ，-6%]），最大摄氧量平均增加了3.5mL/kg/min（95%CI, [1.2, 5.9] mL/kg/min）。

而在接受2-5mg的Mavacamten+β受体阻滞剂治疗的B组患者中，运动后LVOT的平均压力梯度从基线时的86mmHg降低到了64mmHg，平均降低25 mmHg（95%CI：[-47.1，-3.0] mm Hg]; p=0.020），静息LVEF也降低了6%（95%CI：[-10% ，-1%]），最大摄氧量平均增加了1.7mL/kg/min（95%CI, [0.03, 3.3] mL/kg/min）。在症状性指标方面，两组患者的呼吸困难及NYHA分级均得到了改善。

图5：结果显示，无论对于检测性指标（如运动后LVOT压力梯度，静息LVEF水平，NT-proBNP等）还是症状性指标（如NYHA分级，呼吸困难评分），使用Mavacamten后均可以得到改善，且改善程度和药物浓度呈正相关

 MAVERICK-HCM临床试验

MAVERICK-HCM是一项多中心、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究2期试验，在有症状（NYHA Ⅱ/Ⅲ级）、左室射血分数（LVEF）≥55%和NT-proBNP≥300 pg/mL的成年nHCM患者中进行。将受试者按照给药浓度的不同随机分为三组，分别为200ng/mL组、500ng/mL组和安慰剂组，进行为期16周的药物治疗和8周治疗后处理。初始剂量为每天5mg，第6周进行剂量调整。在这16周内，观察受试者的NT-proBNP，心肺运动试验（CPET）测量的最大摄氧量（pVO2），NYHA心功能分级，超声心动图测量的左室射血分数和舒张功能参数（如E/E’）。该研究的复合终点是：1）pVO2增加≥1.5 ml/kg/min，NYHA分级改善≥1；或2）pVO2增加≥3.0 ml/kg/min，NYHA分级无恶化。

图6：MAVERICK-HCM研究设计路线

在受试者中，共有19例接受剂量为200ng/mL治疗，21例为500ng/mL，19例为安慰剂治疗，平均年龄为54岁，女性占58%。Mava治疗组的NT-proBNP平均值较基线（713pg/mL）下降了53%，而安慰剂组较基线（967pg/mL）下降1%（P=0.0005）。Mava治疗组心肌肌钙蛋白I（cTnI）平均值下降了34%，而安慰剂组则提高了4%（P=0.009）。

表1. 研究对象基线特征

在接受Mava治疗的受试者中，第4周NT-proBNP的变化与第16周cTnI的变化相关（rho=0.45，P=0.006）。90%的Mava治疗组受试者与68%的安慰剂组受试者发生了不良事件（AE），其中大多数是轻度或中度的，且具有自限性，并且研究者评估后认为AE与治疗无关。严重不良事件发生率分别为10%（Mava治疗组）和21%（安慰剂组）。

表2. 治疗期间不良事件

在第11~12周，5名接受Mava治疗的受试者LVEF可逆地降低至<45%的水平，符合预先设定的治疗中止标准。

 EXPLORER-HCM临床试验

EXPLORER-HCM是一项关键性3期临床研究，旨在验证Mavacamten与安慰剂相比，在治疗HCM患者症状和心脏功能方面的疗效。研究共纳入251名有症状（NYHA II级或III级）的梗阻性肥厚型心肌病患者。所有参与者在基线时的左心室流出道（LVOT）梯度（静息和/或诱发）≥50mmHg。将患者1：1随机分配接受每日一次的Mavacamten（起始剂量5mg）或安慰剂治疗。综合LVOT梯度、药物血浆浓度和左心室射血分数（LVEF）水平，有两次调整剂量的机会（2.5–15mg）。

主要终点为复合功能分析，包括VO2峰值提高≥1.5 mL/kg/min，同时NYHA分级提高≥1；或VO2峰值改善≥3.0 mL/kg/min，而NYHA分级没有下降。次要终点则包括运动后LVOT压力梯度峰值水平、NYHA分级、VO2峰值，以及HCM症状问卷呼吸困难评分的改善。

随访30周，结果显示，与安慰剂组相比，Mavacamten的治疗使患者在运动能力变化（VO2峰值）（1.4 vs -0.05, p=0.0006）得到改善，NYHA分级提高≥1的患者人数也更多（80 vs 40，p＜0.0001），且具有显著统计学差异（p=0.0005），达到了该试验的主要研究终点。此外，在所有次要终点上，Mavacamten也显示了包括堪萨斯城心肌病问卷-临床总结评分（KCCQ-CSS）（p <0.0001）和HCM症状问卷呼吸困难评分（HCMSQ-SoB）（p <0.0001）在内的具有统计学意义的改善。

表1 随访30周后的基线值变化

 展望

肥厚型心肌病患者在人群中占有重要比例，目前来讲还未有特异性的治疗方法，现在的β受体阻滞剂以及CCB类药物治疗只能单纯改善症状，但是对于患者的预后并无显著作用，关于肥厚型心肌病的药物治疗也一直在探索但是未见显著的进步。Mavacamten作为一种小分子肌节蛋白抑制剂，可以抑制ATP酶的活性，在基础和临床试验中都显示出了良好的效果，有望解决肥厚型心肌病这一难题，为肥厚型心肌病的治疗带来了新的希望。

当前由于HCM患者药物治疗的局限性，靶向治疗Mavacamten的出现无疑是HCM患者黑暗中的一线曙光，Mavacamten明显降低oHCM患者LVOT的压力阶差，改善了患者的临床症状，随着临床观察周期的延续我们希望Mavacamten能够逆转HCM患者肥厚的左心室，降低HCM患者的猝死率，那么未来肥厚型心肌病将有可能成为完全能治愈的遗传性心肌病。

参考文献：

1. Green EM, Wakimoto H, Anderson RL, et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science. 2016; 351(6273): 617-621. doi:10.1126/science.aad3456.

2. Heitner SB, Jacoby D, Lester SJ, et al. Mavacamten Treatment for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Clinical Trial. Ann Intern Med. 2019; 170(11): 741-748. doi:10.7326/M18-3016.

3. Ho CY, Mealiffe ME, Bach RG, et al. Evaluation of Mavacamten in Symptomatic Patients With Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2020; 75(21): 2649-2660. doi:10.1016/j.jacc.2020.03.064.

4. Ho CY, Olivotto I, Jacoby D, et al. Study Design and Rationale of EXPLORER-HCM: Evaluation of Mavacamten in Adults With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2020; 13(6): e006853. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.006853.