盘点2019上市的抗体药物-（3）Polatuzumab Vedotin
2019年6月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Polatuzumab vedotin （商品名Polivy™）上市，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗至少接受过2次治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。该药物于2017年9月获得美国FDA突破性疗法认定，于2016年12月获得治疗DLBCL的孤儿药指定。Polatuzumab vedotin是首款CD79b 靶向抗体偶联物（ADC）。
Polatuzumab vedotin最早是由Genentech（罗氏的子公司）开发，用于血液系统恶性肿瘤的治疗。2002年4月，Seattle Genetics和Genentech达成一项ADC的多年合作协议，其中Seattle Genetics提供ADC技术和Genentech负责研究，开发，制造和商业化。在2003年12月，Genentech扩大了与Seattle Genetics针对其他抗体靶标的合作，Genentech为此支付了300万美元并购买了700万美元的Seattle Genetics普通股以获得独有权保障，2004年11月Genentech为此又支付160万美元的技术使用费。Seattle Genetics和Genentech在2010年8月进一步扩大了他们的协议，Genentech将支付1200万美元用于其他抗原的ADC技术使用权。如果扩展合作中的所有ADC都达到里程碑付款商业化，并获得销售许可，Seattle Genetics可能有资格获得超过9亿美元的费用。
这项批准是基于一项随机Ib/II期临床研究GO29365（NCT02257567）的积极数据。该研究在经组织学证实的R/R 滤泡性淋巴瘤（FL）或DLBCL患者中开展，评估了静脉输注polatuzumab vedotin联合标准剂量苯达莫司汀（B）和利妥昔单抗（R）三药方案（PBR）相对于标准剂量苯达莫司汀和利妥昔单抗二药方案（BR）的疗效和安全性。
药效学与药代动力学
Polivy®是一种靶向B细胞抗原受体复合物相关蛋白β链（CD79b）的ADC，由3个组分构成：（1）靶向CD79的重组人源化IgG1单抗Polatuzumab；（2）可裂解型linker，mc-vc-PABC（maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl）；（3）小分子药物MMAE（单甲基奥瑞他汀E）。抗体和MMAE经linker共价偶联在半胱氨酰上，药物抗体比率（DAR）平均为3~4。
MMAE是一种合成的巴胺素10衍生物，具有非常有效的抗有丝分裂作用，它通过阻断微管蛋白的聚合来抑制细胞分裂，实现抗肿瘤目的。由于MMAE的毒性，它不能用作药物本身。在淋巴瘤细胞中，作为游离毒素的MMAE其细胞毒性比多巴胺素10低200倍。MMAE分子高度稳定，在血浆、肝溶酶体提取物或蛋白酶如组织蛋白酶B中无降解迹象。在一些淋巴瘤、白血病和实体瘤临床实验中，MMAE表现出强大的活性。MMAE的效力是长春花碱的200倍，长春花碱是另外一种治疗霍奇金淋巴瘤的抗有丝分裂药物。
Polatuzumab Vedotin的抗体部分与CD79b结合，CD79b蛋白是一种B细胞表面抗原，是B细胞受体（BCR）组成部分，CD79b蛋白几乎在超过90%的B细胞NHL中表达。跟其他高度表达的B细胞表面抗原不一样的是，CD79b与抗体结合后被迅速内吞并递送至溶酶体内。基于这一独特功能，CD79b成为靶向递送细胞毒性剂的潜在靶点。与CD79b结合后，Polatuzumab vedotin被内化，并且linker被溶酶体蛋白酶裂解从而释放出MMAE。MMAE与微管蛋白结合，破坏微管网络结构，从而抑制细胞分裂并诱导细胞凋亡。
抗体偶联的MMAE（acMMAE）和未偶联MMAE在血浆中的暴露量在0.1–2.4 mg/kg剂量范围内随剂量成比例增加。未偶联MMAE的血浆暴露量预计会小于acMMAE的3％，并且随着每21天剂量的增加而降低。根据群体药代动力学（popPK）分析，acMMAE估计的分配量为3.15L。在体外实验中，MMAE与血浆蛋白的结合率为71–77％，并具有0.79–0.98的血液：血浆比率。Polatuzumab vedotin可能会降解为小肽和氨基酸，以及未偶联的MMAE和未偶联的MMAE分解代谢物。在首次给药后，未偶联MMAE的终末半衰期大约为4天，而acMMAE的半衰期约为12天，acMMAE预计的清除率为0.9 L/天。
潜在的药物相互作用
MMAE是CYP3A4底物，因此，如果polatuzumab vedotin和CYP3A4的抑制剂或诱导剂联用，其血浆暴露量可能则增加或减少。在体外，MMAE是p糖蛋白的底物，尽管它不会抑制这种转运蛋白。MMAE也不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6的抑制剂，或者关键CYP酶的诱导剂。当同时使用时，预计Polatuzumab vedotin不会影响CYP3A敏感底物咪达唑仑的暴露量。
在NHL患者的治疗方案中无论包含利妥昔单抗或奥比妥单抗，包含或不包含苯达莫司汀或CHP（即环磷酰胺，阿霉素和泼尼松），Polatuzumab vedotin均没有临床相关的相互作用。实际上，与维多汀和苯达莫司汀或利妥昔单抗的联用治疗预计不会对acMMAE或未偶联的MMAE的药代动力学产生影响。
临床试验
GO29365是一项开放标签、多中心、随机II期临床研究（NCT02257567），入选的80名r/r DLBCL患者至少接受过1次治疗，且不适用自体造血干细胞移植（HSCT）方案。将80名r/r DLBCL患者随机分为两组，组1（n=40）接受苯达莫司汀+利妥昔单抗的标准治疗，组2（n=40）苯达莫司汀+利妥昔单抗+Polatuzumab vedotin1.8mg/kg治疗，21天为1个疗程，共6个疗程。研究的主要终点是完全缓解率（CR）。结果显示：标准疗法组的CR为18%。而在Polatuzumabvedotin治疗组，这一数字达到了40%（p=0.026），超过两倍之高。目标响应率（OR）为治疗组45％对标准组18％（p值未报告）。治疗组的缓解持续时间（DoR）也显著高于标准组（10.3 vs. 4.1个月；p = 0.032）此外，Polatuzumab vedotin治疗组的最佳总缓解率（BOR）为63%，显著高于标准治疗组的25%。在Polatuzumab vedotin治疗组中取得部分或完全缓解的患者，有64%的缓解持续时间超过了半年，超过一年的患者也有近一半（48%）。标准治疗组缓解持续时间超过半年的患者只有3%，超过半年的患者为2%。Polatuzumab vedotin治疗的缓解率远高出了标准疗法。Polatuzumab vedotin治疗组相对标准组的中位无进展生存期（PFS）显著提高（7.6 vs. 2.0个月；p <0.0001），总生存期（OS）显著提高（12.4 vs. 4.7个月；p = 0.0023）。
此外，还有Polatuzumab vedotin的多项III期临床研究在进行中，如GO39942（NCT03274492）的目的是评估Polatuzumab vedotin联合R-CHP对比联合R-CHOP 用于治疗未曾接受治疗的DLBCL患者的有效性； MO40598（NCT04182204）的目的是评估Polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂用于治疗R/R DLBCL的有效性和安全性。
不良反应
在1期或1b / 2期针对NHL患者的临床实验中，Polatuzumab vedotin无论作为单药治疗或者联合免疫疗法（有无化疗药物或免疫调节剂），均表现出可接受的耐受性。在作为单药治疗（0.1–2.4 mg/kg）的一项1期临床研究（NCT01290549）中，治疗紧急事件AE（TEAE）的严重程度一般为1-2级。在45名接受2.4 mg/kg剂量Polatuzumab vedotin的患者中，等级3-4的TEAE最常发生的情况是中性粒细胞减少症（占患者40％），贫血（11％）和周围感觉神经疾病（9％）。周围感觉神经疾病是导致停药的最常见原因（24％），中性粒细胞减少是给药延迟的最常见原因（24％）。38％的患者发生了严重的TEAE（17/45），其中最常见的是腹泻，肺部感染，肺部疾病和疾病进展（各两名患者）。
在另一项1b/2期联合给药针对r/r DLBCL患者的临床实验（GO29365）中，Polatuzumab vedotin（1.8 mg/kg），苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗组最常发生的不良反应（> 20％的发生率）和相比苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗组发生率超过5％的不良反应包括：中性粒细胞减少症（49％ vs 44％），血小板减少症（49％ vs 33％），贫血（47％ vs 28％），周围神经疾病（40％ vs 8％），腹泻（38％ vs 28％），发热（33％ vs 23％），食欲下降（27％ vs 21％）和肺炎（22％ vs 15％）。最常见≥3级的不良反应包括中性粒细胞减少（42％ vs 36％），血栓形成血细胞减少症（40％ vs 26％），贫血（24％ vs 18％）和肺炎（16％ vs 2.6％）。最常见的实验室异常包括：肌酐增加（87％ vs 77％）并减少中性粒细胞计数（78％ vs 56％），血红蛋白（78％ vs 62％）和血小板计数（76％ vs 64％）等级异常，和淋巴细胞计数减少（87％vs 82％），在3/4级的不良反应中，中性粒细胞计数（61％ vs 33％）和血小板计数异常（31％ vs 26％）。64％的Polatuzumab vedotin，苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗组患者发生严重不良反应，其中最常见的是肺炎（16％），发热中性粒细胞减少症（11％），发热（9％）和败血症（7％），其中7％的患者因此不良反应而在最后一次治疗的90天内死亡。
免疫反应
和其他治疗性蛋白一样，Polatuzumab vedotin具有潜在的免疫原性。在关键性的1b / 2期（GO29365）研究中，有6%（8/134）的患者检测到了抗抗体。在多项临床实验的综合分析中，有2.6%（14/536）的患者检测到了抗抗体。