医保调整初审目录公布，肝癌领域国产药物蓄势待发，进口药物后劲不足
7月30日，国家医保局发布了《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》，同时对2021年国家医保药品目录调整进行了相应的解读。此次，已通过形式审查的申报药品名单共纳入271种药品。肝癌领域共有5款药物通过初审，分别为贝伐珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、多纳非尼和阿帕替尼。
肝癌领域进口“独苗”：贝伐珠单抗突出重围
贝伐珠单抗目前已在2020医保目录中，此次再度出现在初审名单中则是因为最新获批的适应症：与阿替利珠单抗联合用于晚期肝癌的一线治疗。遗憾的是，阿替利珠单抗此次并未进入初步审查，贝伐珠单抗只能“单刀赴会”。
贝伐珠单抗的获批主要是依据III期临床试验IMbrave150的研究结果：与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗显著改善了不可切除肝细胞癌(HCC)患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。在2021 ASCO GI会议上也更新了该研究的总生存数据。对中国亚组患者的分析结果显示，OS的分层HR为0.44 (95% CI, 0.25 ~ 0.76)，也就意味着联合治疗可使中国患者的死亡风险降低47%。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的中位OS长达24个月，索拉非尼组的中位OS为11.4个月。最新随访数据显示，“T+A”一线治疗晚期肝癌OS达21.1个月，中国亚组人群OS更是高达24个月。
王牌组合“T+A”方案如今仅有贝伐珠单抗通过初审，不免令人唏嘘。但是若贝伐珠单抗肝癌适应症同样进入医保的话，对于晚期患者来说经济负担也会有极大的减轻。
国产PD-1入围，肝癌一线二线全覆盖
1、信迪利单抗即将扩展医保适应症至肝癌一线
此前，信迪利单抗已经入选2020医保目录，而此次通过审查则是因为新适应症的获批。2021年6月28日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准创新PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。这是全球首个获批的用于肝癌患者一线治疗的PD-1免疫联合疗法，也是肝癌一线首个国产PD-1联合治疗方案。
在ORIENT-32研究中，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）；中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡和疾病进展风险，且完全是针对中国人群的研究，纳入了571例中国肝癌患者，其中大部分为乙肝患者，更符合中国国情。
至此，国内获批的肝癌一线两种免疫联合方案，各有一款药物通过初审，分别为PD-1和靶向药。如果这两款药物都被纳入医保，对于国内的肝癌患者来说，也是一大喜讯。
2、替雷利珠单抗刚获批即入选，未来可期
2021年6月，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肝癌的新适应症上市申请（sDNA）获得批准，用于既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。
此次批准是基于一项关键II期临床试验（NCT03419897）的结果，中位随访时间为 12.4 个月。根据RECIST v1.1 标准，IRC 评估的客观缓解率（ORR）为13.3%（95% CI：9.3，18.1），包括3例完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）为53.0%（95% CI：46.6，59.3）；在获得CR或部分缓解（PR）的患者中，分别有 90.4%（95% CI：73.1，96.8）和 79.2%（95% CI：59.3，90.2）患者持续缓解6个月和12个月。中位总生存期（OS）为 13.2个月（95%CI：10.8，15.0），中位 PFS 为 2.7 个月（95% CI：1.4，2.8）。
与同样获批肝癌二线的国产PD-1卡瑞利珠单抗相比，两者疗效相当。而卡瑞利珠单抗去年就已被纳入医保目录，若替雷利珠单抗今年同样入选的话，将使肝癌市场格局再度发生改变。在进口药物暂未获批肝癌适应症的情况下，这些国产药物无疑给中国患者带来了新的希望。
肝癌靶向治疗，国产药物大放异彩
1、新款靶向药多纳非尼通过医保调整初审
多纳非尼用于不可切除肝细胞癌患者的一线治疗的获批是基于“甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行对照、多中心II/III期临床研究（ZGDH3）”的研究。该研究随机入组了668例晚期肝细胞癌患者，其结果证实了相对于现有一线标准治疗药物索拉非尼0.4g BID，多纳非尼0.2g BID具有更好的疗效和安全性，能够显著延长晚期肝癌患者的总生存期：mOS分别 为12.1个月 vs. 10.3个月（风险比为0.831，95% 可信区间为0.699－0.988；p=0.0363），具有统计学显著性。
多纳非尼是近14年来一线治疗肝细胞癌研究中，唯一获得优效且更加安全的新一代靶向新药。在部分亚组人群中，多纳非尼生存期超过21个月，这是中国肝癌病人的福音。此次通过医保初审，也将大幅减轻肝癌患者的负担，中国患者的治疗再添新选择。
2、阿帕替尼二线治疗杀出重围
2020年年底，阿帕替尼获得NMPA批准，适用于接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌（HCC）患者，而因为时间原因，未能赶上2020医保目录。此次，阿帕替尼蓄势待发，定要拿下！
阿帕替尼获批肝癌适应症，主要基于其在名为AHELP的III期临床试验中获得的疗效和安全性数据。这项研究也以口头报告的形式发表于2020 ASCO年会上。阿帕替尼组中位OS达到8.7个月，对比安慰剂组的6.8个月显著延长。阿帕替尼组的6个月OS率和12个月OS率分别为70%和36.8%，显著高于对照组的56.1%和28.9%。
这项研究中，入组的患者基线更差：①入组的患者年龄较轻，阿帕替尼组中位年龄51.4岁，安慰剂组中位年龄50.3岁；②80%以上的患者都存在肝外转移和血管浸润，90%左右的患者的分期是巴塞罗那分期（BCLC）C期；③乙肝病毒（HBV）阳性患者比例高达80%以上，AFP水平≥400 mg/L的患者超过50%，22.6%的患者接受过二、三线治疗，这些都真实地反映了中国肝癌患者的特点。在这种情况下，AHELP研究却仍然取得了相较于RESORCE等其他二线治疗晚期HCC的研究毫不逊色的阳性结果，证实其更适合中国患者。
除了上述5款药物外，进口药物纳武利尤单抗和帕博利珠单抗此次也通过了医保调整初审。但是，这两款药物暂时并未在国内获批肝癌适应症。而且，前不久，百时美施贵宝还撤回了纳武利尤单抗用于肝癌二线治疗的适应症，这也使肝癌进口药物在中国获批雪上加霜。当然，我们也期待能有更多的药物能够获得批准并进入医保，为肝癌患者带来希望的同时减轻经济负担。
参考来源：
2021年国家医保药品目录调整 通过初步形式审查的申报药品名单http://www.nhsa.gov.cn/module/download/downfile.jsp?classid=0&filename=21de6b4ee7344159aa470616223068ef.pdf
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