Ras+Raf+Mek+Erk信号传导通路在肝细胞癌发生中的作用机制及在靶向治疗中的应用
２００８年第３５卷第２３期Ｒａ．ｓＲａｆＭｅｋ
Ｅｒｋ信号传导通路在肝细胞癌发生中的作用机制及在靶向治疗中的应用
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１．３
Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ信号通路负向调节物与ＨＣＣＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ信号通路与ＨＣＣ密切相关，近
年来对该信号通路与ＨＣＣ关系的研究重点集中在该系统的抑制性调控物上【ｌ３。，从而间接说明Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ信号通路在ＨＣＣ的发生及恶性转化过
程中的作用。
Ｒａｆ激酶抑制蛋白（ＲＫＩＰ）是Ｒａ鼎幽眦ｅｋ／Ｅｒｋ信
号通路的负向调节物，它可以与Ｒａｆ－１结合，阻止Ｒａｆ－１与ＰＡＫ结合，抑制ＰＡＫ和丝氨酸蛋白酶对Ｒａｆ－１的磷酸化活化，从而阻断该信号通路的传
导ｎ４。。正常情况下，肝细胞内ＲＫＩＰ的表达与Ｒａｆ的
激活保持动态平衡，从而抑制肝细胞增殖及恶性转化，防止致癌性疾病发生。一旦此动态平衡失调，肝细胞将发生异常增殖，即发生肿瘤性疾病。研究结果显示，与正常肝细胞及非肿瘤性的肝组织相
比，ＨＣＣ细胞系及组织中ＲＫＩＰｍＲＮＡ和蛋白的表达水平下调明显。ＲＫＩＰ表达的下调在ＨＣＣ的疾病
进展及恶化过程中起重要作用¨￡１６】。瘤体内ＲＫＩＰ受损后，Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ活性增强，肝细胞系增殖
恶化。进而发展为ＨＣＣ。用ＲＫＩＰ表达结构转染ＨＣＣ细胞系后，ＲＫＩＰ表达水平增高，Ｒａｆ激酶信号系统受阻，可以观察到Ｅｒｋｌ／２和ＡＰ—ｌ活性下降；相
反，用反义ＲＫＩＰ结构转染ＨＣＣ细胞后，ＲＫＩＰ的表达水平下降，将导致Ｅｒｋｌ／２和ＡＰ一１上调ｎ５’１６］。对肝硬变患者ＲＫＩＰ表达的研究结果显示，ＲＫＩＰ多数定位于细胞膜上，胞浆内的ＲＫＩＰ数量较少，而正常肝脏组织中，ＲＫＩＰ均定位于胞浆内ｎ６｜。综上所述，
ＲＫＩＰ表达水平的下调及表达部位的异常均有助于肝细胞异常增殖及恶性转化。因此ＲＫＩＰ表达的缺
失可作为评估ＨＣＣ发生及恶性转化风险的指标，诱导ＲＫＩＰ重新表达有可能成为ＨＣＣ治疗的一项新
策略。
２基于Ｒａｆ激酶介导的Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ信号通路的肝细胞癌分子靶向治疗
迄今为止，ＨＣＣ的治疗除手术切除或肝脏移植以外无根治性疗法，而且许多患者确诊时已处于进展期ｎ引。因此，需要开发新的治疗方法如分子靶向治疗，以改善晚期ＨＣＣ患者的结局。
随着对ＨＣＣ分子生物学的深入研究，针对ＨＣＣ致病机制、肿瘤进展的基础研究取得了显著进展。Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ信号传导通路在调控ＨＣＣ的发生与发展中起着重要的作用。该通路的异常激活与ＨＣＣ细胞的异常增殖、侵袭生长、转移等恶性特征相关。抑制该通路任一组件均可阻断其介导的细胞信号的传导，从而抑制ＨＣＣ细胞的存活、增殖以
及疾病进展。因此了解Ｒａｓ，Ｒ刎Ｍｅｋ／Ｅｒｋ信号通路在ＨＣＣ的发生过程中的具体作用机制，可为开发ＨＣＣ的新的分子靶向疗法提供潜在的理论基础。
Ｒａｆ激酶作为Ｒａｓ爪删ｅ觇ｒｋ信号传导通路的
核心成员，在ＨＣＣ的发生及恶性进展中发挥着至关重要的作用，近年来Ｒａｆ激酶已经成为ＨＣＣ治疗的主要的分子靶点之一。
２．１
多靶点Ｒａｆ激酶抑制剂应用
Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ是口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑
制的激酶包括Ｒａｆ激酶、ＶＥＧＦＲ—ｌ、ＶＥＧＦＲ一２、
ＶＥＧＦＲ一３、ＰＤＧＦＲ—Ｂ、ＫＩＴ、ＦＬｒｒ一３和ＲＥＴ‘１引。Ｓｏ＿
ｒａｆｅｎｉｂ是目前唯一被批准应用于临床的Ｒａｆ激酶抑制剂，主要用于。肾细胞癌治疗。研究证明Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ可抑制ＨＣＣ细胞增殖，抑制肿瘤血管生成，有效诱导ＨＣＣ异体移植瘤凋亡［１８Ｊ引。
Ⅱ期临床研究表明，Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ在晚期ＨＣＣ，Ｃｈｉｌｄ肝功能分级Ａ级和Ｂ级的患者中显示出明显疗效‘驯。
Ⅲ期临床研究（ＳＨＡＲＰｔｒｉａｌ）结果显示：与安慰剂对比，Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ明显延长晚期肝癌患者生存时间（ｏｓ），使用Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ患者的中位生存期是１０．７个月，而用安慰剂的患者的中位生存期是７．９个月【２¨。上述结果说明，Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ是第一个可以显著延长晚期ＨＣＣ患者生存时间的全身治疗性药物，Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ的这一活性具有显著的临床意义并使其有望成为晚期ＨＣＣ患者的一线治疗首选药。２００７年１０月３０日，欧委会批准拜耳公司和Ｏｎｙｘ制药共同开发的产品Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ片剂上市，用于成人肝细胞癌的治疗用药。它代表着为这类患者建立了以Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ为新参考标准的全身治疗方案。
２．２
Ｒａｆ／ＶＥＧＦＲ２双靶点抑制剂
ＮＶＰ—ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）是一种口服的有效的Ｒａｆ／ＶＥＧＦＲ２小分子抑制剂，迄今为止，多项临床前研究证明它可以抑制神经胶质瘤和甲状腺肿瘤细胞的增殖和肿瘤的生长，尤其是当肿瘤拥有Ｂ—Ｒａｆ基因突变时，ＮＶＰ—ＡＡＬ８８１显示出更强的抗肿瘤活性陋】。近期研究证明，在ＨＣＣ中，ＮＶＰ—ＡＡＬ８８１是一个有效的Ｒａｆ／ＶＥＧＦＲ２抑制剂，一方面，它可以有效抑制Ｒａｆ激酶，阻断ＥＧＦ介导的Ｍｅｋ—Ｅｒｋ信号传导通路的激活从而抑制ＨＣＣ的细胞增殖∞１；另一方
面，它可通过抑制ＶＥＧＦＲ２，有效下调转录因子ＳＴＡＴ３的表达。ＳＴＡＴ３的磷酸化活化同肿瘤的组织
学分级、肿瘤内血管的密度及肿瘤的转移相关，它的表达是ＨＣＣ患者预后不良的一个预测因子ｍ】。因此，应用ＮＶＰ—ＡＡＬ８８１治疗ＨＣＣ可以减少肿瘤的