不良反应越大，疗效越好！这一规律同样适用于肝癌免疫治疗

随着肝癌系统治疗的发展，各类药物轮番上市，既往研究已经表明，肝癌患者接受靶向治疗出现不良反应与更好的长期生存相关：使用瑞戈非尼引起不良反应的患者，OS延长8个月；使用索拉非尼出现皮肤不良反应患者的死亡风险显著下降。近年来，免疫治疗兴起，免疫相关不良反应也成了患者长期关注的一个问题，“不良反应越大，疗效越好”这一言论是否也适用于肝癌的免疫治疗呢？

免疫治疗整体生存与不良反应成正比？

在今年的ASCO会议上，公布了一项回顾性研究，研究结果显示，免疫治疗出现不良反应的患者更易获得长生存。

在一项多机构队列研究中，357例HCC患者中，274例(77%)患者为BCLC C期，大多数患者采用ICI单药治疗(n = 304, 85%)，其中146例(41%)报道了治疗相关不良反应（trAE）。研究发现，>2级的治疗相关不良反应（trAE2）的发生与更长的OS(23.3个月 vs 12.2个月)和无进展生存期(8.6个月 vs 3.7个月)相关。在调整了病毒病因、性别、是否存在肝硬化、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP水平、ECOG-PS、ICI方案(单/联合治疗)和是否接受皮质类固醇治疗后，trAE2被证实是改善OS (HR 0.55;95%CI:0.34-0.88)和无进展生存期(HR 0.51;95%CI:0.35-0.74) 的预测因子。trAE2与ICI较高的ORR相关(27% vs 16%)。

trAe2与患者OS和PFS的相关性也在FDA数据集中得到验证。其与PFS改善相关(HR 0.59;95%CI:0.39-0.87)；对FDA数据集中的肿瘤反应和治疗时间进行调整后的分析进一步证实了其与更长PFS的相关性(HR 0.67;95%CI: 0.47-0.94)。

肝癌患者免疫治疗不良反应越大，总生存期越长

除了在ASCO年会上公布的这项研究外，既往由V. Ellen Maher教授牵头发了一项大规模、深入的荟萃分析发表在《临床肿瘤学杂志JCO》杂志上，分析了使用PD-1/ PD-L1抗体的获益和不良反应之间的关系。

这项分析一共纳入了7项大型前瞻性临床试验，总计1747名接受PD-1/PD-L1（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗单抗、O药、K药、Avelumab）抗体的实体瘤患者，包括其他治疗失败后再接受PD-1治疗，也包括一线直接使用PD-1治疗的患者。

1、免疫起效的患者，不良反应发生率越高

不良反应发生率：起效组 VS 无效组为64% vs 34%。PD-1起效患者，28%发生了免疫性炎症，有11%需要局部使用激素处理副作用；PD-1无效患者，12%发生了免疫性炎症，2%需要局部使用激素处理副作用。由此可见使用PD-1起效的患者产生不良反应的概率和严重性远大于无效患者，但也不是无不良反应就是无效。

2、不良反应越大的患者，OS越长

在排除了影响因素后，相比未出现不良反应的患者，出现不良反应患者的死亡风险降低了57% (95% CI, 0.43-0.66)，OS延长明显。

3、因不良反应使用激素并不会影响OS

研究还发现，局部使用、口服或静脉使用激素控制免疫性毒性的患者，并不会影响总生存时间。因此出现免疫性毒性的患者还是要积极激素处理。

综上所述，大家如果使用免疫药物产生不良反应也不要惊慌，很大程度上说明这个药物对您的病情有帮助。出现不良反应时要积极和主治医师沟通，根据自身不良反应的等级进行观察、减量和停药等处理，也不必担心使用激素会影响免疫治疗效果。

参考资料：
1、Treatment-related toxicity and improved outcomes with immune checkpoint inhibitors in patients with hepatocellular carcinoma

2、Analysis of the Association Between Adverse Events and Outcome in Patients Receiving a Programmed Death Protein 1 or Programmed Death Ligand 1 Antibody

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