可治性罕见病—Noonan综合征
一、疾病概述
Noonan综合征(Noonan syndrome，NS)是一类常染色体显性遗传性疾病，主要临床特征为特殊面容、先天性心脏病、身材矮小、发育迟缓、肾脏畸形、凝血功能障碍等，发病率约为1/2 500～ 1/1 000[1.2]，无明显性别差异，可表现为散发或家族聚集。目前认为，NS的发病与RAS - MAPK传导通路信号上调相关，该通路存在于大多数细胞内，将生长因子、激素等细胞外信号传递至细胞内，促进细胞的增殖、分化、代谢等[3]。现已明确9个与NS相关的基因，分别是PTPNlj、SOSl、RAF1、BRAF、 KRAS、NRAS、SHOC2、CBL和RIT1，编码产物参与RAS - MAPK信号通路的传导，NS发病与该通路的信号上调相关[4-6]。
二 、临床特征
面容与骨骼肌肉系统的特征性表现对于NS的诊断具有重要意义。特殊面容主要见于婴幼儿，往往随年龄增长越来越不典型。80%以上的NS患者合并有心脏病变，其中以肺动脉瓣狭窄(pulmonary valvar stenosis，PVS)最常见，常伴有瓣膜发育不良，友生率50%～60%，其次为肥厚型心肌病 ( hypertrophic cardiomyopathy，HCM)、房间隔缺损(atrial septal defect，ASD)。然而，NS患者临床表型具有多样性，除特殊面容及心脏病变外，常伴其他多脏器系统受累。
三、诊断
该病诊断以临床表现为主，目前仍采用1994年荷兰学者提出的诊E标准183（见表2）。若存在典型特殊面容，还需满足2A- 6A中的1条或2B - 6B中的2条标准；若面容特殊但不典型，则需满足2A -6A中的2条或2B - 6B中的3条标准。
表2 Noonan综合征的诊断标准
特 征 A=主要标准 B=次要栎准
1．面容 典型的特殊面容 特殊面容
2．心脏 PVSa、HCMb．NSc典型的心电图改变 其他心脏缺陷
3．身高 <同龄同性别儿第3百分位 <同龄同性别儿第10百分位
4．胸廓 鸡胸、漏斗胸 胸廓宽
5．家族史 一级亲属确诊NSc 一级亲属疑似NSc
6．其他 同时存在智力落后、隐睾、淋巴管发育异常 存在以下之智力落后、隐睾、淋巴管发育异常
注：a．肺动脉瓣狭窄( pulmonary valvar stenosis．PVS)．b．肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy. HCM)；c．努南综合征( noonan syndrome, NS)
四 、鉴别诊断
1．LEOPARD综合征
为常染色体显性遗传病，发病主要与PTPNl1基因的错义突变及缺失突变，及RAF1基因突变相关，临床表现虽与NS有相似之处，但也有其特异性的临床表现为雀斑样痣、心电图异常、眼距宽、PVS、HCM、外生殖器异常、矮身材和耳聋等。
2．CosteIIo综合征
该综合征85%的患者携带HRAS基因突变，临床表现为出生体重大，生长发育迟缓、宽大鼻梁，皮肤松弛，深足底，面部及肛周乳头状瘤，脱发，腕关节和指关节侧弯畸形，先天性心脏病（以PVS、HCM最常见），房性心动过速等，并随着年龄增加出现皮肤色素沉着，且该综合征易合并成神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等肿瘤。
3．CFC综合征
该综合征患者主要携带BRAF、KRAS、MEK1、MEK2基因的杂合子错义突变，儿童期临床表现与NS重叠，还可有球状鼻尖、宽大鼻根，唇厚，粗糙的特殊面容等，伴毛囊角化过度，眉毛及睫毛卷曲稀疏，鱼鳞癣，婴幼儿则有明显的喂养困难，并进行性发展为轻度的智力障碍。
4．Tuner综合征
该综合征由X性染色体异常所致，与NS女性患者的临床表现重叠，包括眼距宽、落日眼、短蹼颈、宽乳距、盾状胸，但该综合怔无或轻度的青春期发育迟缓，伴性腺发育不良，且NS患者的染色体正常，可资鉴别。
5．Harskog综合征
为X连锁隐性遗传病，主要见于FGDl基因突变，与NS具有相似的临床表现，如宽眼距、眼裂下斜、矮身材等，但无心脏受累，易于鉴别。
五、治疗
尽早发现、诊断该病，评估各系统脏器受累情况，给予早期干预及相应的对症治疗，并定期随访，有助改善预后，同时为相关家庭及个人提供基因筛查建议。
PVS患者可根据狭窄程度，选择定期随访、介入治疗或外科手术，PVS多为发育不良型，球囊扩张术后容易出现再狭窄，65%患者需两次经皮球囊肺动脉瓣膜扩张术‘8：；合并HCM患者病情轻重和预后差异很大，部分患者病情进展较快而早期死亡，而约17%伴有HCM的NS婴幼儿，心肌肥厚可自行缓解：8]。除定期随访外，可采用p受体阻滞剂等药物治疗，或通过外科手术切除肥厚肌肉缓解流出道梗阻。
2007年，美国FDA推荐伴有身材矮小的NS患者可给予rhGH治疗。美国国家生长协作研究资料表明，rhGH可显著改善NS儿童近成年身高[19]，男性平均增加10.9±4.9 cm，女性增加9.2±4.0 cm。rhGH疗效与治疗时间及基因型有关，接受rhGH洽疗越早，效果越好，携带PTPN11突变者治疗效果差于无此突变患者[20]，可能与该突变导致的GH抵抗相关[21]。thGH治疗一般不会对心脏结构、功能产生影响或引起糖代谢异常[22]，但部分研究发现RAF1基因CR2功能域突变携带者可出现左心室肥厚[23.24]。
伴认知功能障碍、行为问题的患儿，可在评估后接受相应的物理疗法(PT)和作业疗法(OT)，学龄期接受个体化教育。最新动物实验提示，洛伐他汀及MEK抑制剂可能对PTPNl1基因D61G突变携带者的认知障碍有治疗效果[25]。合并隐睾的患儿，若在1岁内睾丸仍未下降，需外科手术治疗，术前需评估凝血功能[26]。
六、典型病例
患儿，男，5岁，籍贯重庆，生后1个月因呼吸道感染就诊于当地医院，查体发现心脏杂音，进一步心彩超检查提示肥厚型心肌病，当时予心得安口服，但家属未遵医嘱，4月龄时发现听力显著低下，并于2岁11个月行人工耳蜗植入术。出生史：患儿系G8P2，足月顺产，产时有窒息，面色青紫，Apgar评分不详，出生体重3 600 g，身长不详，母亲有妊娠期糖尿病。生长发育史：患儿自出生以来反复呼吸道感染，生后生长速度落后，无喂养困难。1岁左右发单音节，3岁左右可讲话（人工耳蜗植入后2～3个月）。家族史：父母无特殊面容，无遗传性疾病；患儿哥哥．20岁，体健，其余6胎系流产（具体不详）。
查体：神清，反应可，特殊画容（高额弓，短鼻）（见图1），皮肤黏膜：紫癜性皮炎，无色素沉着，口腔正常，外耳道正常，无颈蹼，胸廓、脊柱及四肢无畸形，双侧睾丸已降，检查合作。身高103.9 cm(<P3)，坐高57 cm，坐高／身高：0.52，体重16.5 kg( P3～P50)，BP 105/70 mmHg，心率94次／分，心律齐，心前区可及2～3/6收缩期杂音，腹软，肝脾肋下未及，四肢肌张力可。实验室检查：血常规WBC 5.4×109/L，Hb117 g/L，PLT 177×109/L，C一反应蛋白<8 mg/L；谷丙转氨酶99 U/L；心肌酶正常；雌二醇199 pmol/L(正常值<73 pmol/L)，促卵泡素、促黄体素、泌乳素、孕酮、17羟孕酮均正常，甲状腺功能三项正常，IGF -1：37 ng/mL(正常值50～287 ng/mL)，生长激素激发试验阳性。超声心动图：室间隔及左心室壁明显增厚，肥厚型心肌病，左心室流出道梗阻。拟诊为矮小症、肥厚型心肌病（梗阻性）、Noonan综合征，并对患儿进行NS相关基因检测。
基因分析结果（见图2）：基因检测发现患儿携带PTPNIl基因的c．1528C>G(p. Q510E)杂合子突变，且父母未携带该基因的突变。
根据患儿典型的临床表现和PTPNlj基因检测结果，确诊为NS。
治疗及其转归：患儿于4月龄时发现听力显著低下，并于2岁11个月行人工耳蜗植入术，术后2～3个月开始说话，6岁可以正常交流，词汇量少，短句为主。肥厚型心肌病治疗未遵医嘱普萘洛尔（心得安），出生后至今生长发育落后，矮身材未予特殊治疗。