五大肺癌免疫试验亮相AACR，肺癌免疫走向何方？
近日，美国癌症研究学会（AACR）肿瘤大会隆重召开，此次大会紧抓肿瘤临床实际应用，汇报了多项新的免疫治疗研究成果，联合、新辅助、中国人群特异、肿瘤突变负荷成为关键词。部分重磅研究解雇已在柳叶刀等权威杂志公开发表。随小编速速围观AACR重磅五大免疫治疗研究，洞悉肺癌免疫发展方向。
IMpower150研究：首个在EGFR+/AK+患者中观察到免疫治疗疗效的试验
背景：
IMpower150是一项多中心，开放性，随机，对照III期临床研究，评估atezolizumab+化疗（卡铂和紫杉醇）联合或不联合贝伐珠单抗治疗初治IV期非鳞NSCLC的疗效和安全性。研究共入组了1202例患者，随机（1：1：1）分配至：atezolizumab+卡铂+紫杉醇（A组，n=402），或atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（B组，n=400），或贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（C组，对照组，n=400），各组患者分别介绍4-6个周期的研究方案治疗，后续分别采用atezolizumab（A组），atezolizumab +贝伐珠单抗（B组）和贝伐珠单抗（C组）进行维持治疗直至疾病进展或接受atezolizumab不再有临床获益。在随机对照3期临床试验IMpower150研究中，一线治疗非鳞癌mNSCLC患者，无论PD-L1表达水平如何，与bev+化疗相比，Atezo（抗PD-L1）+bev +化疗均能延长PFS。本分析旨在进一步整理Atezo+bev+化疗在关键亚组即EGFR/ALK基因改变的患者和基线肝转移患者中的疗效。在蓝印计划中，22C3，28-8和 SP263这3种试剂在肿瘤细胞PD-L1的染色上一致性较高，而SP142染色阳性肿瘤细胞比其他3种试剂少。因此，研究者设想，如果Impower 150研究中的患者采用另一种PD-L1抗体染色，结果是否会有影响呢？
方法：
将B组和C组的患者根据入组人群是否为驱动基因野生型患者，分为ITT-WT型（占随机患者的87%）和EGFR/ALK阳性患者（占随机患者的13%）。ITT-WT型患者又进一步根据免疫相关基因表达谱分为Teff-high WT组和Teff-low WT组。主要研究终点为研究者评估的ITT-WT型患者的PFS，研究者评估的Teff-highWT型患者的PFS，以及ITT-WT型患者的 OS。探索性生物标志物分析包括Teff基因表达谱（包括PD-L1，CXCL9和IFNγ三个基因的mRNA表达水平）和PD-L1表达（由SP142和SP263 IHC检测定义）。分析Atezo+bev+化疗在EGFR/ALK阳性组，基线肝转移患者以及不同PD-L1表达状态中的疗效。
结果：
采用两种抗体检测，PD-L1不表达，低表达和高表达的患者比例相当。且不同抗体检测平台的研究结果一致。与Avastin加紫杉醇和卡铂相比，Atezo（抗PD-L1）+bev +化疗在所有PD-L1亚组的PFS均得到显著改善（8.3vs. 6.8个月, HR=0.61; p<0.0001; CI%: 0.51-0.72），包括肿瘤为PD-L1阴性的患者。PD-L1高表达的人群(n = 135) ，与贝伐联合化疗相比，Atezo 联合贝伐+化疗的中位PFS, 12.6m vs 6.8 m，PD-L1低表达的人群(n = 224)，与贝伐联合化疗相比，Atezo 联合贝伐+化疗的中位PFS, 8.3m vs 6.6 m。在具有EGFR敏感突变、ALK基因重排和肝转移的患者中，也可观察到具有临床意义的PFS优势。其中，EGFR/ALK突变阳性亚组的PFS为9.7个月，对照组为6.1个月（HR=0.59）；EGFR外显子19缺失L858R组的PFS为10.2个月，对照组为6.1个月（HR=0.42）；肝转移组的PFS为8.2个月，对照组为5.4个月（HR=0.40）。
结论：
这是一项大型的，研究设计较优的III期临床研究，结果显示在紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗的基础上联合atezolizumab，可以显著延长患者的PFS，无论其PD-L1表达状态。此外，Impower150研究也是第一个在EGFR+/AK+患者中观察到免疫治疗可以带来显著获益的随机临床研究。此外，具有肝转移的患者中也观察到有临床意义的PFS获益。期待研究进一步随访后OS数据的报道，以及A组和C组患者的疗效对比。
Checkmate078研究：首个中国NSCLC患者的二线免疫治疗数据
背景：
肺癌是我国第一高发恶性肿瘤，晚期患者居多，整体预后仍较差。肺鳞癌和驱动基因阴性非鳞NSCLC化疗已经达到瓶颈期，中位PFS 6个月左右，中位OS不超过15个月，临床亟待新的治疗模式。随着2015年免疫检查点抑制剂nivolumab在肺癌领域的获批，晚期NSCLC开启了免疫治疗新时代。针对肺鳞癌的CheckMate-017研究，纳入患者272例，与多西他赛比较，nivolumab显著提高ORR（20%对比9%，P=0.008），延长PFS（3.5个月对比2.8个月，HR0.62，p<0.001）和OS（9.2个月对比6个月，HR0.59，p<0.001）。针对非鳞NSCLC的CheckMate-057研究，纳入患者582例，nivolumab较多西他赛明显提高有效率（19%对比12%，P=0.02），中位OS显著延长（12.2个月对比9.4个月，HR0.72，p<0.001），且nivolumab耐受性更高。但这些试验都是基于欧美人群为主题的临床研究结果。因此亟待以中国人群为主题的肺癌二线免疫治疗研究完成，checkmate078就是这样一个以中国肺癌为主体的III期研究。
方法：
多中心、随机III期研究CheckMate-078，在含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的IIIb/IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较nivolumab与多西他赛的疗效和安全性。该研究主要选择在中国（n=451）进行，同时入组少量俄罗斯（n=45）和新加坡（n=8）患者。2：1随机分入nivolumab组或多西他赛组。考虑到中国患者自身特点，未固定剂量给予nivolumab，具体给药方案：每两周静脉注射nivolumab 3 mg/kg（n=338），每三周静脉注射多西他赛75 mg/m2 (n=166)，治疗至疾病进展或发生不可耐受的毒性。主要终点总生存期（OS）。次要终点ORR、PFS、TTP、亚组有效性、治疗相关不良事件发生率。
结果：
与多西他赛相比，nivolumab在主要终点总生存期（OS）上表现出具有统计学意义的显著获益优势（OS；HR 0.68；97.7% CI：0.52-0.90；p=0.0006）。不同PD-L1表达水平及肿瘤组织学类型的患者均观察到OS获益。此外，在另外两项次要终点，客观缓解率（ORR）和中位持续缓解时间（mDOR）上，nivolumab也显示出较多西他赛更好的效果（nivolumab和多西他赛组的ORR分别为17%与4%；mDOR分别为‘尚未达到’和5.3个月）。
结论：
在既往接受铂类化疗的晚期NSCLC患者中，nivolumab与多西他赛相比，表现出显著的OS，PFS和ORR获益。 CheckMate-078是首个在中国患者群体中评估nivolumab疗效和安全性的研究，与CheckMate -017/-057研究的结果一致。该研究的成功，标志着中国NSCLC即将迈入免疫治疗新时代。
Checkmate227研究：纳武单抗联合伊匹单抗治疗高肿瘤突变负荷肺癌
背景
在1期试验中，纳武单抗（nivolumab）联合伊匹单抗（ipilimumab）治疗对非小细胞肺癌（NSCLC）显示出有前景的疗效，肿瘤突变负荷已成为提示治疗获益的潜在生物标志物。我们进行了一项开放标签、分为多个组成部分的3期试验。在这一部分中，我们在高肿瘤突变负荷（≥10个突变/兆碱基）患者中，对采用纳武单抗联合伊匹单抗治疗与化疗的无进展生存期进行了比较。
方法
我们纳入了既往未接受过化疗的IV期或复发性NSCLC患者。将肿瘤程序性死亡受体配体1（PD-L1）表达水平至少为1%的患者以1:1:1的比例随机分配，分别接受纳武单抗联合伊匹单抗治疗、纳武单抗单药治疗或化疗；将肿瘤PD-L1表达水平低于1%的患者以1:1:1的比例随机分配，分别接受纳武单抗联合伊匹单抗治疗、纳武单抗联合化疗或化疗。肿瘤突变负荷用FoundationOne CDx分析测定。
结果
纳武单抗联合伊匹单抗治疗高肿瘤突变负荷患者的无进展生存期显著长于化疗。纳武单抗联合伊匹单抗治疗的1年无进展生存率为42.6%，化疗的1年无进展生存率为13.2%，中位无进展生存期分别为7.2个月（95%置信区间 [CI]，5.5~13.2）和5.5个月（95% CI，4.4~5.8）（疾病进展或死亡的风险比，0.58；97.5% CI，0.41~0.81；P<0.001）。纳武单抗联合伊匹单抗治疗和化疗的客观缓解率分别为45.3%和26.9%。在各亚组（包括PD-L1表达水平至少为1%的患者和PD-L1表达水平低于1%的患者）中，纳武单抗联合伊匹单抗治疗的获益均一致优于化疗。纳武单抗联合伊匹单抗治疗和化疗的3级或4级治疗相关不良事件发生率分别为31.2%和36.1%。
结论
不论PD-L1表达水平如何，在高肿瘤突变负荷的NSCLC患者中，与化疗相比，采用纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗时，无进展生存期均显著较长。我们的结果证实了纳武单抗联合伊匹单抗治疗NSCLC的获益，以及肿瘤突变负荷作为生物标志物在患者选择中的作用。
Keynote189研究：派姆单抗联合化疗治疗转移性非小细胞肺癌
背景：
针对缺乏可靶向突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗是铂类化疗。在程序性死亡受体配体1（PD-L1）的肿瘤比例评分为50%或更高的患者中，派姆单抗（pembrolizumab）已取代细胞毒性化疗，作为首选一线治疗。在一项2期试验中，与单独化疗相比，化疗加用派姆单抗可以显著提高缓解率，延长无进展生存期。
方法：
在这项双盲3期试验中，我们（以2:1的比例）随机分配616例既往未因肿瘤转移而接受过治疗，且无EGFR或ALK敏化突变的转移性非鳞癌NSCLC患者，分别接受培美曲塞和铂类药物联合200 mg派姆单抗或安慰剂治疗，每3周给药1次，治疗4个周期，随后给予派姆单抗或安慰剂治疗，总共最多35个周期，并联合培美曲塞维持治疗。对于安慰剂联合治疗组确认疾病进展的患者，允许跨线接受派姆单抗单药治疗。主要终点为总生存期和无进展生存期，由盲态的独立中央放射学审查委员会评估。
结果：
中位随访10.5个月后，在派姆单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组中，在第12个月时的估计总生存率分别为69.2%（95%置信区间 [CI]，64.1~73.8）和49.4%（95% CI，42.1~56.2）（死亡风险比，0.49；95% CI，0.38~0.64；P<0.001）。在评价的所有PD-L1分类中，均观察到总生存期改善。在派姆单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组中，中位无进展生存期分别为8.8个月（95% CI，7.6~9.2）和4.9个月（95% CI，4.7~5.5）（疾病进展或死亡的风险比，0.52；95% CI，0.43~0.64；P<0.001）。在派姆单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组中，3级或更高级别不良事件的发生率分别为67.2%和65.8%。
结论：
在既往未接受过治疗，无EGFR或ALK突变的转移性非鳞癌NSCLC患者中，与单独化疗相比，培美曲塞和铂类药物标准化疗加用派姆单抗显著延长了总生存期和无进展生存期。
新辅助研究：PD-1单抗作为早期肺癌的新辅助治疗尝试
背景
阻断程序性死亡受体1（PD-1）蛋白的抗体可提高晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率，但尚未在可切除NSCLC中进行试验。过去十年中在可切除NSCLC方面的进展甚微。
方法
在这项先导性研究中，我们在未治疗的、可手术切除的早期（I、II或IIIA期）NSCLC成人患者中，术前给予两剂PD-1抑制剂纳武单抗（nivolumab）。纳武单抗（剂量为每千克体重3 mg）每2周静脉内给药1次，计划在第一剂给药后约4周进行手术。研究的主要终点是安全性和可行性。我们还评估了肿瘤病理缓解、程序性死亡受体配体1（PD-L1）的表达、突变负荷和突变相关的新抗原特异性T细胞应答。
结果
纳武单抗新辅助抗治疗具有可接受的副作用，且不会导致手术延迟。在切除的21个肿瘤中，20个被完全切除。20个切除肿瘤中的9个（45%）出现明显病理缓解。PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤均有缓解。病理缓解与治疗前肿瘤突变负荷显著相关。在接受评估的9例患者中，8例患者在PD-1阻断后，肿瘤和外周血中发现T细胞克隆数量系统性增加。治疗后2至4周，病理评估显示完全缓解的1个原发肿瘤，来自其中的突变相关的新抗原特异性T细胞克隆在外周血中迅速扩增；这些克隆中的一部分克隆在给予纳武单抗之前未检测到。
结论
纳武单抗新辅助治疗副作用很少，未导致手术推迟，在45%的切除肿瘤中诱导了明显病理缓解。肿瘤突变负荷可预测PD-1阻断后的病理缓解。治疗诱导了外周血中突变相关的新抗原特异性T细胞的克隆扩增。
参考来源：NEJM医学前沿
1. Roche topresent data on TECENTRIQ (Atezolizumab) and data from acrossits cancer immunotherapy portfolio at the 2018 American Association of CancerResearch (AACR) Annual Meeting
2.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/opdivo-nivolumab-first-pd-1-inhibitor-demonstrate-superior-sur
3. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor MutationalBurden
4. Pembrolizumab plusChemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell LungCancer
5. Neoadjuvant PD-1 Blockade in ResectableLung Cancer
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