重磅力荐：爆款肺癌靶向药Brigatinib
大约5%的晚期非小细胞肺癌患者携带有ALK基因重排，中枢神经系统（CNS）是ALK阳性非小细胞肺癌进展的常见部位，目前批准用于治疗ALK阳性的药物有一代ALK-TKI药物克唑替尼，以及第二代ALK-TKI药物色瑞替尼，艾乐替尼和Brigatinib(又叫AP26113，ALUNBRIG™)，其中只有克唑替尼在国内上市，所以很多ALK阳性NSCLC患者接受克唑替尼治疗，作为靶向药，不可避免出现获得性耐药或颅内进展，高达70%患者发生脑转移。Brigatinib对多种ALK耐药突变有效，包括色瑞替尼和艾乐替尼治疗无效的G1202R突变。同时该药不仅针对ALK阳性的NSCLC患者，对ROS1阳性和EGFR阳性的NSCLC患者同样适用。今天就带大家见识一下Brigatinib，这个充满潜力的癌症靶向药物，并且给大家分享2例ALK阳性的NSCLC患者使用Brigatinib的案例！
1/2期临床试验：Brigatinib ORR为53%
2014年Brigatinib获得FDA颁布的突破性治疗，用于治疗肿瘤对克唑替尼耐药的ALK阳性转移性NSCLC患者（Xalkori）。该批准基于正在进行的I / II期试验的结果，该试验显示了在患有ALK阳性NSCLC的患者（包括具有活性脑转移的患者）中布里替尼的抗肿瘤活性。
该研究是针对晚期肿瘤患者进行的一项单臂、开放性的、多中心的1/2期临床试验。1期试验中，患者接受30-300 mg/d 剂量；2期试验中，患者分别接受90 mg/d、 180 mg/d、或7天90 mg/d，然后180 mg/d的剂量。该研究对137例接受治疗的患者进行了安全性评估。对79例ALK+ 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行了有效性评价。
结果：在可测量的脑转移患者中（10毫米以上），颅内ORR在phI / II试验中为53 %（8/ 15，95 % CI：27 % ~79 %），在具有任何基线脑转移的患者中，中位颅内无进展生存期（iPFS）phI / II试验为14.6个月（95% CI，12.7~36.8个月）
Brigatinib对ALK+ 的NSCLC患者，包括脑转移患者，无论以前是否使用过克唑替尼，都具有很好的抗肿瘤活性。
ALTA试验：Brigatinib 肿瘤控制率86%
2017年4月，美国FDA的加速批准日本ARIAD公司研发的抗癌新药——Brigatinib上市，用于治疗ALK阳性、使用crizotinib后进展或对其不耐受的转移性NSCLC患者。该批准是基于一个数据非常出色的ALTA二期临床试验。该研究是一项正在进行的双臂、开放标签、多中心2期临床试验，包含222例ALK阳性、使用crizotinib后进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。 这些患者每天接受90 mg的brigatinib，或在7天、每天90 mg的brigatinib治疗后每天改为接受180 mg的brigatinib。该研究的主要终点为研究者评估确认的客观缓解率（ORR）。次要终点包括独立审查委员会（IRC）评估确认的ORR、反应持续时间（DOR）、颅内ORR、颅内无进展生存期（PFS）、安全性和耐受性。
结果发现 ：
✔ 研究者评估确认的ORR在两组中分别为46%和55%，IRC评估确认的ORR分别为51%和55%；
✔ 研究者评估的中位DOR分别为12个月和13.8个月，IRC评估的中位DOR分别为13.8个月和14.8个月；
✔ 研究者评估的中位PFS分别为9.2个月和15.6个月，IRC评估的中位DOR分别为9.2个月和16.7个月；
✔ 在基线具有可测量脑转移的患者，IRC评估确认的颅内ORR分别为50%和67%；
✔ 在基线有脑转移的患者，IRC评估的颅内PFS分别12.8个月和18.4个月；
除了临床试验，今天给大家分享一篇发布在JTO杂志报道的两个肺癌晚期患者，尝试多种治疗方案之后发生了脑膜转移，使用二代ALK-TKI抑制剂AP26113（Brigatinib）治疗后达到长期控制的案例。
案例一
2013年2月，一名43岁女性轻度吸烟患者被确诊为ALK阳性突变的晚期肺癌，经过4个疗程的顺铂、培美曲塞和贝伐单抗的化疗之后，肿瘤病灶缩小，临床评估部分缓解（也就是肿瘤病灶缩小了30%以上）。继续使用培美曲塞和贝伐单抗维持治疗了12个疗程，后来出现了胸膜转移。2014年6月开始使用ALK基因突变的第一代靶向药物克唑替尼，临床评估是部分缓解。12个月之后，还是无奈地出现了靶向药物耐药。核磁检查发现无症状弥漫性脑实质和脑膜转移，但是脑部外的病灶是稳定的。2015年6月，开始使用ALK的第二代靶向药物色瑞替尼，病情达到了稳定，耐受性也较好。6个月后出现头痛，腰椎穿刺证实头痛是脑膜转移所导致。患者开始转向使用另一种ALK的二代靶向药物AP26113，也就是本文的主角。使用的剂量为每天90毫克，一周以后增加剂量至180毫克，临床症状获得了缓解，3个月后的脑部核磁证实病情是稳定的，患者使用了9个月的AP26113，目前仍在使用，且具有较好的耐受性。
案例二
2016年4月，一名54岁的女性吸烟患者被确诊为ALK阳性突变的肺癌，患者最开始就使用第一代靶向药物克唑替尼。达到了部分缓解，也就是病灶显著缩小且超过了30%以上。但是3个月后的脑部核磁显示有多个实质病变且脑膜有转移。ALK的一代靶向药物治疗进展了。2016年7月，患者开始使用ALK的二代靶向药物色瑞替尼，起始剂量为每天750毫克，后面因为副作用而降低至每天600毫克，肿瘤病灶缩小达到了部分缓解。2017年3月，由于患者出现嗜睡的症状，脑部核磁发现软脑膜转移灶的进展。使用脑脊液进行二代基因检测技术，希望分析ALK的基因突变找到耐药原因，无奈基因检测结果为阴性。患者在不得已的情况下，使用了另外一种ALK的二代靶向药物AP26113，起始剂量为每天90毫克，后面逐渐增加剂量至180毫克。2周后观察到临床症状的缓解和改善。持续服用AP26113达7个月，病情稳定，耐受性良好。
除此之外，Brigatinib,，这个EGFR、ALK的双靶点药物联合西妥昔单抗可以解决C797S顺反式突变导致的三代TKI靶向药物AZD9291的耐药问题，我们希望可以有更多的NSCLC患者可以获益于Brigatinib，也希望这个药可以早点国内上市。
参考文献：
Geraud A, et al., Long leptomeningeal responses with brigatinib in two heavily pre-treated ALK-rearranged non- small cell lung cancer patients, Journal of Thoracic Oncology (2018)
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