重磅干货！肺癌患者ROS1靶向用药及耐药后处理大解析！
NSCLC驱动基因中，除了常见的EGFR突变、ALK融合,还有ROS1基因，其常见的突变形式是ROS1融合，所谓的ROS1融合，是指ROS1基因和另外一个基因“拼凑”到了一起，两个基因变成了一个融合的基因。其中大约2%的NSCLC患者， 3.3%的肺腺癌患者出现ROS1融合，与ALK基因突变类似，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。另外在大细胞肺癌、鳞状细胞肺癌里也发现ROS1重排的突变。2016年3月，FDA批准克唑替尼（Crizotinib，辉瑞）用于ROS1阳性的转移性NSCLC的一线治疗，除了克唑替尼，治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及TPX005, RXDX--101，究竟这些药物如何治疗ROS1融合的NSCLC患者，这些药物的临床疗效又是怎样？随小编一起，找到答案！
ROS1融合形式
非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合，下图是常见的ROS1基因融合类型，CD74-ROS1在非小细胞肺癌中是最常见的。 近日，国际肺癌研究协会(IASLC)的官方期刊Journal of Thoracic Oncology杂志刊登了上海胸科医院发表的关于“克唑替尼在不同ROS1融合基因的非小细胞肺癌中的疗效分析。
该研究纳入了49例接受克唑替尼治疗的ROS1基因突变患者;，发现19例患者患有CD74-ROS1融合。 治疗前，CD74-ROS1组脑转移率较高（6 vs 0，p = 0.020）。 所有患者的克唑替尼的客观缓解率（ORR）为83.3％，而非CD74-ROS1和CD74-ROS1组的客观缓解率分别为94.11％和73.68％。 与CD74-ROS1组相比，非CD74-ROS1组的PFS显着延长（17.63个月vs12.63个月; p = 0.048）以及总生存期（OS）（44.50个月vs 24.33个月; p = 0.036）。
结论：这些研究结果表明，患有CD74-ROS1融合伴侣的患者更可能出现脑转移。 虽然不是独立显着，但在使用克唑替尼治疗的非CD74-ROS1组患者中观察到存活率提高的趋势。
克唑替尼治疗ROS1：ORR为72%
基于2014年新英格兰杂志（N Engl J Med 2014;371:1963-71.）公布的Ⅰ期临床研究（PROFILE1001）结果， PROFILE 1001 ROS1队列研究入组ROS1突变阳性患者 50人，结果客观缓解率（ORR ）为72%，中位PFS为19.2个月（Shaw, N Engl J Med 2014）。2016年3月，仅仅基于这50例患者的数据，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC。
一项I期扩展试验，招募50位ROS1融合的非小细胞肺癌患者，使用克唑替尼治疗，每次250mg，一天两次。结果显示克唑替尼一线治疗ROS1融合的肺癌患者，有效率ORR可达72%，50例患者中有33例达到部分缓解。疗效持续中位时间为17.6个月，PFS为19.2个月。
色瑞替尼治疗ROS1：ORR为62%
很多ALK抑制剂(并非全部)都可以靶向ROS1。目前，ROS-1阳性的非小细胞肺癌标准用药就是克唑替尼，它是ALK、ROS1、MET的抑制剂，而色瑞替尼也对ROS1阳性、TKI-naïve的非小细胞肺癌表现出活性。值得一提的是，ALK抑制剂艾乐替尼(alectinib)对ROS1完全没有抑制作用，因此永远不会用于ROS1阳性的非小细胞肺癌治疗。
2017年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据，该试验共纳入32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，包括8位有脑转移的患者。有效率高达62%。值得一提的是，对于有脑转移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率达到63%。每次750mg，一天一次。
结果显示入组的32位患者中，20位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达62%，包括1位患者的肿瘤完全消失。值得注意的是：这32位患者包括两位之前克唑替尼耐药的患者，使用色瑞替尼都没有效果。对于8位脑转移的患者，2位患者的脑部肿瘤明显缩小，3位患者的肿瘤稳定不进展，所以总的脑部肿瘤控制率63%。
克唑替尼的耐药
克唑替尼治疗ROS1融合，作为靶向药，不可避免的出现耐药，其中常见的耐药机制有以下4点：
ROS1本身激酶结构域突变，拷贝数扩增，可能激活了其他的信号通路，如c-KIT或KRAS基因突变以及未知的耐药原因。下图是ROS1激酶区域的突变造成克唑替尼的耐药，如图所示：
L2026M基因突变是ROS1的守门基因突变，该突变会对克唑替尼耐药，但是对色瑞替尼治疗敏感。如果是L1951R突变，则患者对克唑替尼和色瑞替尼都是耐药的。应对克唑替尼治疗ROS1融合的患者耐药的药物有色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼以及Entrectinib。
ROS1 D2033N突变：卡博替尼克服克唑耐药
ROS1作为肺癌常见的驱动基因，克唑替尼获批用于此类患者的治疗。而卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点，且在克唑替尼耐药后，即ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的 D2033N 突变及 G2032R突变，位于ATP结合区可以影响药物疗效，而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。
下图展示的是一位56岁非肺腺癌女性，基因检测发现CD74-ROS1，在采用克唑替尼治疗后维持26个月后出现广泛的转移。为了明确原因医生进行了新的活检并开展基因检测，结果发现ROS1 D2033N (c.6097G>A)继发突变。遂更换卡博替尼。4周后肿瘤明显缩小（见右列图）
劳拉替尼治疗ROS1融合：ORR为62%，克服克唑耐药
Lorlatinib（劳拉替尼）是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。
在ESMO 2017年会上报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的结果，来源于Lorlatinib的Ⅱ期临床试验部分数据：47例ROS1阳性NSCLC患者接受Lorlatinib治疗，100mg每天一次，其中25例患者合并脑转移，34例患者既往接受过克唑替尼治疗。总有效率为36%，一年无进展生存概率48%，有效缓解的17例患者中有71%无进展生存期大于6个月，颅内有效率为56%。
从试验结果看出，Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的疗效不算突出，但对于脑转移患者的疗效相当不错。
案例分享：2010年8月，一名63岁的从不吸烟的男性患者确诊为IV期肺腺癌，基因检测显示EGFR，ALK，KRAS，PI3K，BRAF，HER2突变均阴性，于2010年9月开始一线治疗，方案为顺铂联合吉西他滨和PARP抑制剂，iniparib（NCT01086254）。治疗进行至第6周期，显示有疗效PR。 2012年4月肺部疾病进展时，开始使用培美曲塞进行二线治疗，2013年1月，检测发现为ROS1融合，在2012年4月至2013年9月共17次培美曲塞后，检测到明显的双侧肺部进展，并开始使用标签外克唑替尼（每天两次250 mg）进行三线治疗。治疗开始后几天和治疗40天后，先前的咳嗽症状消失，CT扫描显示出明显的胸部反应，实质病变尺寸明显缩小。在克唑替尼治疗的22个月内，疾病控制和出色的临床耐受性持续存在，2015年7月首次发现疾病进展，基因检测发现ROS1的S1986Y/F突变，因此，该患者参加了评估lorlatinib活性的I / II期临床试验（NCT01970865）。于2015年12月初开始，对患者进行Lorlatinib给药，每日100mg，用药12周后,CT显示疾病缓解。在治疗六个月后（2016年6月），疾病仍然受到控制，没有任何进展迹象。
TPX0005治疗ROS1融合：
TPX-0005是针对ALK、ROS1和TRK家族的有效口服型生物可利用小分子激酶抑制剂。。作为一种针对野生和突变型ALK、ROS1和TRK家族激酶的强力抑制剂，TPX-0005特别具有解决临床上重要的单个突变和复合突变的潜力，下图所示。
Entrectinib治疗ROS1融合：ORR为78%
Entrectinib (RXDX-101)是一款在研、具有中枢神经系统（CNS）活性的选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂，针对TRK家族的酪氨酸激酶受体和ROS1蛋白，是针对ROS1的“新秀”。最近公布的STARTRK-2研究是一项2期公开标签、多中心、全球“篮子”研究，评估entrectinib治疗具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的局部晚期或转移性实体瘤患者。结果显示：
✔ Entrectinib在32名有ROS1融合的局部晚期或转移性NSCLC患者ORR为78%；
✔ Entrectinib表现出持久的疗效，中位缓解持续时间（mDOR）达到28.6个月，中位无进展生存期（mPFS）达到29.6个月；
✔ 观察到引人注目的CNS活性，在有可测量CNS扩散的患者中，BICR确认的颅内ORR达到83%；
✔ Entrectinib耐受性良好
最后以一张图来概括治疗ROS1融合的NSCLC患者的治疗方案，希望ROS1融合的患者可以从这些药物治疗中获益！
福利到！
我司目前在开展肺癌靶向免疫PD1等十多项临床试验，有需求的患者朋友可扫码入群参加筛选。
临床招募群
其他癌种患者如治疗遇到困境，可通过找药宝典的问诊问药按钮提交病情，我们会为您提供综合国内外治疗方案的个性化治疗建议，如有合适试验参加也会积极推荐。
癌症可怕，但我们与您一同携手抗癌！