重磅干货!肺癌患者ROS1靶向用药及耐药后处理大解析!

NSCLC驱动基因中,除了常见的EGFR突变、ALK融合,还有ROS1基因,其常见的突变形式是ROS1融合,所谓的ROS1融合,是指ROS1基因和另外一个基因“拼凑”到了一起,两个基因变成了一个融合的基因。其中大约2%的NSCLC患者, 3.3%的肺腺癌患者出现ROS1融合,与ALK基因突变类似,出现ROS1突变的患者,更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者,其中肺腺癌居多。另外在大细胞肺癌、鳞状细胞肺癌里也发现ROS1重排的突变。2016年3月,FDA批准克唑替尼(Crizotinib,辉瑞)用于ROS1阳性的转移性NSCLC的一线治疗,除了克唑替尼,治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼,卡博替尼,劳拉替尼,Entrectinib以及TPX005, RXDX--101,究竟这些药物如何治疗ROS1融合的NSCLC患者,这些药物的临床疗效又是怎样?随小编一起,找到答案!

ROS1融合形式

非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合,下图是常见的ROS1基因融合类型,CD74-ROS1在非小细胞肺癌中是最常见的。 近日,国际肺癌研究协会(IASLC)的官方期刊Journal of Thoracic Oncology杂志刊登了上海胸科医院发表的关于“克唑替尼在不同ROS1融合基因的非小细胞肺癌中的疗效分析。

该研究纳入了49例接受克唑替尼治疗的ROS1基因突变患者;,发现19例患者患有CD74-ROS1融合。 治疗前,CD74-ROS1组脑转移率较高(6 vs 0,p = 0.020)。 所有患者的克唑替尼的客观缓解率(ORR)为83.3%,而非CD74-ROS1和CD74-ROS1组的客观缓解率分别为94.11%和73.68%。 与CD74-ROS1组相比,非CD74-ROS1组的PFS显着延长(17.63个月vs12.63个月; p = 0.048)以及总生存期(OS)(44.50个月vs 24.33个月; p = 0.036)。

结论:这些研究结果表明,患有CD74-ROS1融合伴侣的患者更可能出现脑转移。 虽然不是独立显着,但在使用克唑替尼治疗的非CD74-ROS1组患者中观察到存活率提高的趋势。

克唑替尼治疗ROS1:ORR为72%

基于2014年新英格兰杂志(N Engl J Med 2014;371:1963-71.)公布的Ⅰ期临床研究(PROFILE1001)结果, PROFILE 1001 ROS1队列研究入组ROS1突变阳性患者 50人,结果客观缓解率(ORR )为72%,中位PFS为19.2个月(Shaw, N Engl J Med 2014)。2016年3月,仅仅基于这50例患者的数据,FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC。

一项I期扩展试验,招募50位ROS1融合的非小细胞肺癌患者,使用克唑替尼治疗,每次250mg,一天两次。结果显示克唑替尼一线治疗ROS1融合的肺癌患者,有效率ORR可达72%,50例患者中有33例达到部分缓解。疗效持续中位时间为17.6个月,PFS为19.2个月。

色瑞替尼治疗ROS1:ORR为62%

很多ALK抑制剂(并非全部)都可以靶向ROS1。目前,ROS-1阳性的非小细胞肺癌标准用药就是克唑替尼,它是ALK、ROS1、MET的抑制剂,而色瑞替尼也对ROS1阳性、TKI-naïve的非小细胞肺癌表现出活性。值得一提的是,ALK抑制剂艾乐替尼(alectinib)对ROS1完全没有抑制作用,因此永远不会用于ROS1阳性的非小细胞肺癌治疗。

2017年5月份,JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据,该试验共纳入32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者,包括8位有脑转移的患者。有效率高达62%。值得一提的是,对于有脑转移的ROS1融合患者,色瑞替尼的控制率达到63%。每次750mg,一天一次。
结果显示入组的32位患者中,20位患者的肿瘤明显缩小,客观有效率高达62%,包括1位患者的肿瘤完全消失。值得注意的是:这32位患者包括两位之前克唑替尼耐药的患者,使用色瑞替尼都没有效果。对于8位脑转移的患者,2位患者的脑部肿瘤明显缩小,3位患者的肿瘤稳定不进展,所以总的脑部肿瘤控制率63%。

克唑替尼的耐药

克唑替尼治疗ROS1融合,作为靶向药,不可避免的出现耐药,其中常见的耐药机制有以下4点:

ROS1本身激酶结构域突变,拷贝数扩增,可能激活了其他的信号通路,如c-KIT或KRAS基因突变以及未知的耐药原因。下图是ROS1激酶区域的突变造成克唑替尼的耐药,如图所示:

L2026M基因突变是ROS1的守门基因突变,该突变会对克唑替尼耐药,但是对色瑞替尼治疗敏感。如果是L1951R突变,则患者对克唑替尼和色瑞替尼都是耐药的。应对克唑替尼治疗ROS1融合的患者耐药的药物有色瑞替尼,卡博替尼,劳拉替尼以及Entrectinib。

ROS1 D2033N突变:卡博替尼克服克唑耐药

ROS1作为肺癌常见的驱动基因,克唑替尼获批用于此类患者的治疗。而卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点,且在克唑替尼耐药后,即ROS1发生继发耐药突变的情况下,如ROS1基因的 D2033N 突变及 G2032R突变,位于ATP结合区可以影响药物疗效,而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。

下图展示的是一位56岁非肺腺癌女性,基因检测发现CD74-ROS1,在采用克唑替尼治疗后维持26个月后出现广泛的转移。为了明确原因医生进行了新的活检并开展基因检测,结果发现ROS1 D2033N (c.6097G>A)继发突变。遂更换卡博替尼。4周后肿瘤明显缩小(见右列图)

劳拉替尼治疗ROS1融合:ORR为62%,克服克唑耐药

Lorlatinib(劳拉替尼)是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂,其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用,因而被誉为第3代ALK抑制剂。

在ESMO 2017年会上报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的结果,来源于Lorlatinib的Ⅱ期临床试验部分数据:47例ROS1阳性NSCLC患者接受Lorlatinib治疗,100mg每天一次,其中25例患者合并脑转移,34例患者既往接受过克唑替尼治疗。总有效率为36%,一年无进展生存概率48%,有效缓解的17例患者中有71%无进展生存期大于6个月,颅内有效率为56%。

从试验结果看出,Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的疗效不算突出,但对于脑转移患者的疗效相当不错。

案例分享:2010年8月,一名63岁的从不吸烟的男性患者确诊为IV期肺腺癌,基因检测显示EGFR,ALK,KRAS,PI3K,BRAF,HER2突变均阴性,于2010年9月开始一线治疗,方案为顺铂联合吉西他滨和PARP抑制剂,iniparib(NCT01086254)。治疗进行至第6周期,显示有疗效PR。 2012年4月肺部疾病进展时,开始使用培美曲塞进行二线治疗,2013年1月,检测发现为ROS1融合,在2012年4月至2013年9月共17次培美曲塞后,检测到明显的双侧肺部进展,并开始使用标签外克唑替尼(每天两次250 mg)进行三线治疗。治疗开始后几天和治疗40天后,先前的咳嗽症状消失,CT扫描显示出明显的胸部反应,实质病变尺寸明显缩小。在克唑替尼治疗的22个月内,疾病控制和出色的临床耐受性持续存在,2015年7月首次发现疾病进展,基因检测发现ROS1的S1986Y/F突变,因此,该患者参加了评估lorlatinib活性的I / II期临床试验(NCT01970865)。于2015年12月初开始,对患者进行Lorlatinib给药,每日100mg,用药12周后,CT显示疾病缓解。在治疗六个月后(2016年6月),疾病仍然受到控制,没有任何进展迹象。

TPX0005治疗ROS1融合:

TPX-0005是针对ALK、ROS1和TRK家族的有效口服型生物可利用小分子激酶抑制剂。。作为一种针对野生和突变型ALK、ROS1和TRK家族激酶的强力抑制剂,TPX-0005特别具有解决临床上重要的单个突变和复合突变的潜力,下图所示。

Entrectinib治疗ROS1融合:ORR为78%

Entrectinib (RXDX-101)是一款在研、具有中枢神经系统(CNS)活性的选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂,针对TRK家族的酪氨酸激酶受体和ROS1蛋白,是针对ROS1的“新秀”。最近公布的STARTRK-2研究是一项2期公开标签、多中心、全球“篮子”研究,评估entrectinib治疗具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的局部晚期或转移性实体瘤患者。结果显示:

✔   Entrectinib在32名有ROS1融合的局部晚期或转移性NSCLC患者ORR为78%;

✔    Entrectinib表现出持久的疗效,中位缓解持续时间(mDOR)达到28.6个月,中位无进展生存期(mPFS)达到29.6个月;

✔   观察到引人注目的CNS活性,在有可测量CNS扩散的患者中,BICR确认的颅内ORR达到83%;

✔    Entrectinib耐受性良好

最后以一张图来概括治疗ROS1融合的NSCLC患者的治疗方案,希望ROS1融合的患者可以从这些药物治疗中获益!

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