最新最全！肝胆、胃、食管、结直肠癌免疫治疗综述报道！

目前，免疫治疗飞速发展，在消化道癌肿不断突破新的适应症。外网最新更新了一篇综述型文献，汇总了消化道癌肿免疫治疗的数据，罗列了正在开展的免疫治疗试验，展望了免疫治疗的未来。小编简答概述，望各位患友同道不吝赐教。

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肝胆癌

O药治疗HCC患者，二线ORR达到20%

2017年9月22日，基于CheckMate-040试验结果，FDA批准Opdivo用于二线治疗经索拉非尼治疗后进展的肝细胞癌（HCC）患者。这是肝癌领域首个也是目前唯一免疫检查点抑制剂，为经过索拉非尼治疗的HCC患者提供了新的治疗选择。

CheckMate 040研究共纳入262例晚期HCC患者（包括未经索拉非尼治疗或者经过索拉非尼治疗）分为2期，1期剂量爬坡组（n=48），2期队列扩展组(n=214，3mg/kg，Q2W)，和4个队列，HBV感染（队列A），HCV感染组（队列B），未经索拉非尼治疗组（队列C）和索拉非尼经治（队列D）。

1.    HBV/HCV感染队列ORR为14%-20%，未经病毒感染队列的ORR为21–23%。

2.    疾病控制率，四个队列中病情稳定≥6个月，比例为34-39％

3.    ORR：PD-L1≥1%，ORR为26%，PD-L1<1%,ORR为19%。

剂量递增组为20%，队列扩展组为15%。

4.    OS：2017年ASCO更新结果显示，索拉非尼进展组的中位OS为15.6个月; 对于未接受索拉非尼治疗的患者，中位OS为28.6个月。

Checkmate-459试验，是NIVO头对头比较索拉非尼一线治疗晚期HCC患者，3期多中心试验，期待后续实验结果，可以给肝癌患者带来更大福音。

K药治疗晚期HCC患者，ORR为17%

KEYNOTE-240研究在既往已接受系统疗法治疗的晚期HCC患者中开展，评估了Keytruda联合BSC的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂+BSC组相比，Keytruda+BSC组OS结果表现出改善，但未达到统计学显著差异（p=0.0238）；PFS结果也具有方向上的优势，但未达到统计学显著差异（p=0.0209）。由于OS和PFS未能达到优越性，因此未对关键次要终点ORR进行正式评估。

2018年11月，Keytruda获FDA加速批准，用于先前已接受sorafenib（索拉非尼）治疗的HCC患者。该批准基于KEYNOTE-224研究肿瘤缓解率和缓解持久性数据，Keytruda治疗的ORR为17%，CR为1%，PR为16%。在病情缓解的患者（n=18）中，89%的患者DOR≥6个月，56%的患者DOR≥12个月。

除了上述研究，III期临床研究KEYNOTE-394正在评估Keytruda联合BSC治疗既往已接受系统疗法的亚洲晚期HCC患者。

durvalumab±tremelimumab治疗晚期HCC患者

durvalumab± tremelimumab在肝癌领域也展开临床试验，经过索拉非尼治疗进展的晚期HCC患者分为durvalumab单药组和durvalumab联合tremelimumab组。其中durvalumab单药组ORR为10%，联合组ORR为18%。durvalumab单药组中位OS为13.2m。

免疫联合策略治疗晚期HCC患者

为了增加肝癌治疗疗效，PD-1抗体联合其他药物的治疗方法也在探索中。CheckMate-040 的分支研究中，招募了nivolumab联合CTLA-4抗体ipilimumab（伊匹单抗）、nivolumab联合酪氨酸激酶抑制剂 cabozantinib（卡博替尼），或者同时联合这两种药物。结果提示，在联合治疗中，应答率增加的同时也增加了药物的毒性。IO组合治疗肝癌的第一个研究是durvalumab联合tremelimumab治疗40例晚期HCC患者，最近显示ORR为18％; 当tremelimumab与诱导外周免疫应答的消融疗法组合时，反应率达到26％。

和胃癌/结直肠癌相比，免疫预测指标PD-L1或者dMMR/MSI-H在肝癌中作用不大，反而AFP和VEGF-A是很好的预测指标。

Keytruda治疗胆管癌患者ORR为17%

胆道癌(Biliary tract cancer BTC）起源于胆道上皮细胞，是肝胆系统的第二大常见恶性肿瘤。吉西他滨作为一线化疗药物持续了十几年，直到被顺铂/吉西他滨联用取代。但一线化疗进展耐药后，胆管癌患者多数没有更好的治疗选择，病情经常迅速恶化。

KEYNOTE-028是一项多队列、非随机、Ib期“篮子”研究，在横跨20种不同类型肿瘤、超过450例PD-L1阳性实体瘤患者中开展，评估了Keytruda单药疗法（每2周一次10mg/kg）的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。胆管癌队列纳入24例患者（PD-L1≥1%），其中胆管癌患者20名，4名胆囊癌。结果表明：4例达到PR，0RR为17.4%。此外K药在治疗dMMR/MSI-H的胆管癌患者中也开展临床研究。非结直肠癌的59名患者，包括3名胆管癌患者，ORR为46%，高于其它肿瘤类型的免疫疗法单用的平均值。

此外K药联合peginterferon-alfa-2b，K药联合吉西他滨，O药联合吉西他滨也在胆管癌患者中开展临床招募，如上图所示。

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食管癌

文献报道了2项食管癌的PD-1试验：招募64例患者的nivolumab试验(Kudo et al, 2017)和招募23例患者的pembrolizumab试验(Doi et al, 2017)。

Doi等研究者只招募PD-L1阳性患者，其中78%为鳞癌（SCC），同时招募了腺癌（AC）和胃食管结合部癌（GEJ）患者。87%的患者既往接受过2线治疗（SCC占28%，AC占40%），总体患者的ORR为30%。中位缓解持续时间为15.5月

Kudo等研究的nivolumab试验招募患者未选择PD-L1的状态，总体有效率22%，中位缓解持续时间为11.2月。

对于标准化疗失败的无法切除的晚期或复发性食管癌患者，CheckMate-473 (NCT02569242) 和KeyNote- 181(NCT02564263)分别正在评估nivolumab或pembrolizumab单药二线治疗的疗效。KeyNote-180试验中，pembrolizumab≥2线治疗的II期试验将提前公布进一步的疗效数据。PFS和OS是(KeyNote-181)和 (KeyNote-590, NCT03189719)验证性III期pembrolizumab试验的共同主要终点。

一项Ⅲ期的一线治疗试验和Ⅲ期的辅助治疗试验进一步研究Nivolumab的疗效，CheckMate-648 (NCT03143153)中，对比nivolumab+ ipilimumab/nivolumab+顺铂/氟尿嘧啶与顺铂/氟尿嘧啶一线治疗的疗效。

CheckMate-577(NCT02743494) III期试验研究了nivolumab辅助治疗食管癌/GEJ的疗效，试验正在招募患者中，初步结果预计将在在2020年9月之后公布。

第一个免疫的新辅助治疗是NCT02998268:探究pembrolizumab联合放化疗（紫杉醇/卡铂）新辅助治疗食管癌的疗效，durvalumab也开展了2项Ⅰ期试验探究新辅助治疗的疗效(NCT02962063;NCT02735239)。

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胃癌/胃食管结合部癌

2/3线治疗，O药、K药显著获益

KeyNote-012试验的Ⅰ期扩展队列，包括39例PD-L1阳性的经治胃癌/GEJ患者。ORR为22%。1年OS率为42%，为FDA加速批准pembrolizumab治疗PD-L1阳性胃癌/GEJ的试验基础。

Attraction-02研究按2：1将招募的493例亚洲腺癌患者分为nivolumab组或安慰剂组，患者既往接受过二线治疗，nivolumab组的ORR为11%，安慰剂组的ORR为0%。两组的中位OS为5.3月vs4.1月。在493例患者中，仅有192例患者被诊断出PD-L1阳性。PD-L1阴性患者组中，nivolumab对比安慰剂的中位OS为6.1vs. 4.2月；PD-L1阳性患者组中，nivolumab对比安慰剂的中位OS为5.2 vs. 3.8月。基于这些试验数据，nivolumab于2017年9月在日本被批准用于三线治疗胃癌(ASCO Post, October 2017)

Pembrolizumab三线治疗胃癌/GEJ(白种人)的KeyNote-059试验，显示了类型的疗效。PD-L1阳性患者的中位OS为5.8月，PD-L1阴性患者的中位OS为4.6月。总体患者的ORR为12%与Attraction-02的ORR几乎相同。MSI的状态对疗效也有影响，MSI-H患者的ORR为57%，MSS患者的ORR为9%。

一项Ⅱ期试验(CheckMate-032)显示，59例接受nivolumab治疗的非亚洲患者的ORR为12%。CheckMate-032试验中，49例患者接受Nivo 1 mg/kg+ Ipi 3mg/kg治疗，ORR为24%，一年OS率为36%；52例患者接受Nivo3mg/kg+ Ipi 1mg/kg治疗，ORR为8%，一年OS率为24%。

对于对于PD-L1抑制剂avelumab和durvalumab，既往接受过1次治疗的患者的ORR在10%到20%之间

1线治疗，联合治疗疗效显著

在KeyNote-059试验的一个队列中，当pembrolizumab加入顺铂/5-FU标准化疗时，25例PD-L1阳性患者的ORR为60%，一年OS率为55%，数据于2017年9月在ESMO发表

一项亚洲的Attraction-04试验首次证实了nivolumab+S-1+奥沙利铂/奥沙利铂+卡培他滨一线治疗的疗效。两个队列的ORR分别为67%和71%。

目前正在开展PD-1联合CTLA-4、PD-1联合化疗的试验，比如CheckMate 649：niv+ipi/niv+CTx对比CTx，KeyNote-062：pem对比pem+顺铂/5-FU对比顺铂/5-FU

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结直肠癌和肛管癌

与pMMR/微卫星稳定(MSS)肿瘤相比，dMMR/MSI-H结直肠癌具有更高的突变负担、肿瘤新抗原负荷和密集的免疫细胞浸润。CheckMate-142试验中，nivolumab >2线治疗MSIH的结直肠癌ORR为31%，中位PFS为14.3月。Keynote-164试验中，pembrolizumab后线治疗MSIH结直肠癌的ORR为28%。

对于dMMR和MSI-H亚型的晚期或转移性结直肠癌患者，NCCN指南给出了新的一线免疫治疗方案，即纳武利尤单抗或帕博利珠单抗，以及纳武利尤单抗联合伊匹单抗。该方案同时也适用于早期dMMR和MSI-H患者的二线/三线治疗。对于不适用细胞毒性联合方案的患者来说，则可作为2B类建议（有较低级别证据支持，部分专家达成共识推荐）。目前正在开展PD-1联合化疗、PD-1联合抗血管生成治疗结直肠癌的试验，期待好结果。

肛管癌并不具有基因组体细胞高频突变的特点，相反，PD-L1阳性率较高。NCI9673试验证实了Nivolumab的有效率达24%，中位OS为11.5月；keynote-028试验证实了Pembrolizumab的有效率为17%，中位OS为9.3月。

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免疫联合新药，助力消化道肿瘤治疗

免疫检查点抑制剂单药治疗的疗效毕竟有限，而且适合免疫治疗的受众也是有限，所以免疫联合策略便提上日程。下图展示了免疫联合策略在消化道肿瘤中的具体策略和试验结果，希望给消化道的临床医生和患者带来思考！

参考资料：

Immuno-oncology in GI tumours: Clinical evidenceand emerging trials of PD-1/PD-L1 antagonists