PD1这样用后线有效率还能翻几倍，四种新方案来袭！

联合治疗方案是目前晚期肺癌患者的发展趋势，免疫治疗亦是如此。近期报道了数个新数据，破天荒发现巧妙地运用免疫联合，不但在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的后线挽救治疗创出新高的有效率，并且对部分脑转、EGFR/ALK突变等被认为“免疫死角”的患者人群也有一定疗效。除了常规PD1+化疗，免疫联合方式层出不穷，今天小编就将最近新报出的几个联药研究分享给大家，供临床后线患者参考用药。

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K药+伊匹后线保底治疗有效率30%以上，脑转及EGFR突变同样获益

纳入多线治疗失败的患者，包含脑转及EGFR/ALK突变

Lung Cancer杂志近期报了KEYNOTE-021研究中的队列D及H。纳入患者为既往接受过≥1线化疗或靶向失败后的晚期NSCLC患者。入组患者都接受pembrolizumab（Keytruda，K药）及伊匹单抗（Ipilimumab，CTLA4单抗）治疗，3周/次。总共纳入51例患者，其中队列D为计量探索组，纳入了18例患者（3例用K药10mg/kg+伊匹1mg/kg，3例用K药10mg/kg+伊匹3mg/kg，12例用K药2mg/kg+伊匹1mg/kg）；队列H为剂量扩增组，纳入的33例患者都接受K药2mg/kg+伊匹1mg/kg治疗。

入组患者中，共有71%患者既往接受过≥2线治疗，33%接受过≥3线治疗。值得注意的是，试验并不排除EGFR/ALK突变及脑转移，在所有患者中有22%的患者出现EGFR突变，有29%的患者出现脑转移。

疗效不受PDL1表达影响，后线有效率达到30%以上

排除1例合并黑色素瘤的患者。在44例接受K药2mg/kg+伊匹单抗1mg/kg的患者中，客观有效率ORR为30%（其中1例为完全缓解CR，12例为部分缓解PR），疾病控制率DCR为55%。中位起效时间为2.7个月，中位疗效持续时间为10.5个月。

上图为使用K药2mg/kg+伊匹1mg/kg的患者肿瘤大小变化情况，标*为PDL1表达≥1%。

6例接受K药10mg/kg+伊匹单抗（1或3mg/kg）的患者中，ORR更是高达50%，DCR为83%。中位起效时间为1.4个月，中位疗效持续时间未达到。

亚组分析：

1. PDL1表达：PDL1表达＜1%的患者ORR为25%，PDL1表达1-49%的ORR为39%，PDL1表达≥50%的ORR为17%。PDL1表达越高，疗效并不见得越好，试验表明免疫联合疗法并不依赖于PDL1表达。

2. EGFR突变：EGFR阳性患者的ORR为10%，可以看出EGFR突变影响免疫治疗疗效，与既往研究结果一致。

3. 既往治疗线数：既往接受过＜2线治疗的患者ORR为38%，接受过≥3线治疗的ORR为26%。

中位PFS（无进展生存期）为4.1个月，6个月的PFS率为32%。中位OS（总生存期）为10.9个月，6个月的OS率为67%。

45例接受K药10mg/kg+伊匹单抗1mg/kg的患者中，64%（44例）出现治疗相关不良反应（AEs），其中3-5级AEs占29%。6例接受K药10mg/kg+伊匹单抗的患者中，1例患者（伊匹剂量为1mg/kg）出现3级的淋巴细胞减少，其余无3-5级不良反应。

小结：无论EGFR表达如何，PD1单抗+CTLA4抑制剂双药联合治疗起到了可观的疗效。并且试验也纳入了脑转移患者，可以说是重症的NSCLC患者人群使用K药+伊匹双药仍然有治疗效果，控制率可以达到55%之高，且与PDL1表达无直接相关，即便是低表达患者也可考虑该方案。

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O药+伊匹一线有大数据支撑：最高ORR达44%，PDL1及TMB为疗效预测指标

之前报道过的I期CheckMate012试验中，nivolumab（Opdivo，O药）联合低剂量的伊匹单抗一线治疗晚期NSCLC展现了可靠的疗效及安全性。近期，JCO再次报出该联合方案的II期CheckMate568数据，提供免疫联合免疫一线治疗的大样本支持研究结果。试验纳入了初始的晚期NSCLC患者，排除EGFR/ALK突变，接受O药3mg/kg两周一次及伊匹单抗1mg/kg六周一次治疗。试验共治疗了288例患者，各有88%及34%患者做了PDL1及TMB检测。

总体ORR（客观有效率）为30%，包括2%的CR（完全缓解）。中位PFS（无进展生存期）为4.2个月，6个月PFS率为43%。

分层分析，PDL1表达≥1%的患者ORR为41%，高于PDL1阴性的15%，翻了1倍多。PDL1≥1%的患者中位PFS也延长了一倍以上（6.8个月 vs 2.8个月），6个月PFS率也更高（52% vs 32%）。对于PDL1≥50%的高表达患者，ORR达到50%，中位PFS为6.8个月，6个月PFS率为54%。

上图为不同PDL1表达的患者对疗效影响

作为O药固有的预测指标，试验中高TMB的患者疗效更好，TMB≥10mut/Mb的患者（占了49%）ORR为44%，＜10mut/Mb的ORR只有12%，≥15mut/Mb的患者未见更多ORR获益。另外，高TMB患者的ORR获益并不依赖于PDL1表达（高TMB中，PDL1≥1%的ORR为42%，＜1%为47%）；低TMB患者中PDL1≥1%的ORR为18%%，＜1%为5%。TMB≥10mut/Mb的患者中位PFS为7.1个月，比低TMB延长了4.5个月！两亚组的6个月PFS率分别为高TMB 55% vs 低TMB 31%。

上图为不同TMB高低的患者对疗效影响

上图为不同PDL1及TMB高低的患者对PFS影响

总体治疗相关的不良反应（AEs）发生率为80%，3-4级为29%，AEs导致停药的发生率为16%。有4例治疗相关性死亡。

小结：O药+伊匹单抗一线治疗晚期NSCLC的有效性再次受到大数据的证实，安全性与既往报道的基本一致，低剂量伊匹单抗联用方案的不良反应尚可控。试验支持将PDL1表达及TMB高低作为免疫联合用药的疗效预测指标，表达越高疗效越好，并且两者无明显关联。

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K药+乐伐替尼挽救治疗的控制率达80.9%！疗效无视PDL1表达

简单介绍下乐伐替尼这个多靶药。乐伐替尼（Lenvatinib，E7080）是日本卫材公司研发和生产的小分子多靶点抑制剂，可靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα，KIT 和 RET，已批准用于治疗难治性甲状腺癌、晚期肾癌和晚期肝癌。

该试验为多中心、开放式Ib/II期的研究（NCT02501096），纳入了21例晚期NSCLC患者，接受乐伐替尼20mg/天+K药200mg/三周治疗。纳入患者中，14%为初治，有33%患者既往接受过一线治疗，48%接受过2线治疗， 5%经三线以上治疗。PD-L1表达情况为9名阳性（TPS≥1%），5名阴性（TPS＜1%），7名未知。

结果发现，总有效率ORR为33.3%（包括1例完全缓解，6例部分缓解，），疾病控制率DCR为80.9%，中位PFS为7.4月。

3级不良反应占了48%，4级不良反应占5%，1名患者死于失血过多，总体安全性可管理。

小结：试验中，K药联合乐伐替尼在晚期NSCLC后线治疗（超过半数患者为2线以上治疗）展现了强大疗效，控制率达到80.9%之高，且疗效无视PDL1表达情况，可作为多线失败后的保底治疗。进一步的试验数据将会在2019年美国临床肿瘤免疫学会议上报道，同期待。

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国产PD1+阿帕替尼后线有效率55.6%！阿帕替尼可增效PD1

该试验为1b期，纳入9例既往至少2线治疗失败的晚期NSCLC患者，排除EGFR/ALK突变。入组的患者接受SHR1210（国产PD1）200mg/2周+低剂量阿帕替尼（250mg/天）治疗。其中1例为PDL1表达阳性，6例为阴性，2例无法评估。结果显示有效率ORR达到了55.6%！控制率DCR为88.9%。而且安全性非常好，并无患者因不良反应而停药！

以下给大家展示试验中用了PD1+阿帕替尼后，肿瘤部分缓解的患者真实影像学报道。

体外实验发现，低剂量的阿帕替尼缓解大鼠缺氧，并在一定程度上抑制肿瘤生长。另外，阿帕替尼具有增加淋巴细胞在肿瘤组织中浸润的潜在能力。不仅如此，在药物剂量选用方面也非常有讲究，实验发现低剂量的阿帕替尼能更有效的阻碍有抑制免疫反应功能的骨髓细胞聚集，从而增强机体免疫抗肿瘤的活性，与PD1共同使用可起到如虎添翼之效。

结  论

除了联合化疗，PD1各种联合治疗方式正在不断地探索，并且近期已经有很不错的数据在相继报道。以上试验看出，无论是后线挽救治疗，或是EGFR/ALK等突变，PD1通过不同的联合方式可以逐一击破。当然，哪个是最有效的组合方式以及组合剂量，哪种指标可以列为优势人群预测因素，都仍需进一步的探讨。

我司也有多个肺癌PD1联合治疗的试验，入组免费，想报名可以文末扫码进群。

参考：

1. Pembrolizumab in Combination with Ipilimumab as Second-Line or Later Therapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: KEYNOTE-021 Cohorts D and H.2018

2. First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 568):Outcomes by Programmed Death Ligand 1 and Tumor Mutational Burden as Biomarkers.2019

3. Low-dose apatinib optimizes tumor microenvironment and potentiates anti-tumor effect

of PD-1/PD-L1 blockade in lung cancer.2019.

4. Correction to: 33rd Annual Meeting & PreConference Programs of the Society for

Immunotherapy of Cancer (SITC 2018).2019.