肝癌新药！新靶点新思路，肝癌治疗又添两员大将
科学无止境。相继乐伐替尼、瑞戈非尼的上市，科学家们并没有停止探索肝癌的靶向治疗。近期，肝癌的2个新靶向药物公布了最新研究结果，疗效惊艳。期待科研工作者对肝癌的致病机理的深入研究，努力发现更多药物靶点，以图彻底攻克肝癌。
TGFβ的特异性抑制剂：Galunisertib
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TGFβ已经在肝病和肝纤维化突变，病毒性肝炎得到证实，TGF-β信号通路还参与了肝癌的发病机制，TGF-β可以诱导肝细胞癌模型的上皮到间质细胞的转化，HCC患者的血浆和组织中TGF-β的表达增多。Galunisertib（LY2157299）作为TGFβ的特异性抑制剂，可以特异性地抑制生长和HCC的迁移，以实现抗肿瘤的目的。二期研究探讨galunisertib在HCC患者中的安全性和有效性，并评估基线循环AFP的预后价值。
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试验设计
这项Ⅱ期研究招募的HCC患者为Child-Pugh A5/6或B7，索拉非尼治疗进展或者不适合索拉非尼治疗的患者，试验排除接受>1线全身治疗的患者。试验包括了A、B、C、D四组患者，目前报道了A、B组的结果。
A组纳入的是1.5倍ULN的患者，随即分为2组，其中一组患者接受galunisertib（80或150mg），每日2次，用药14天，停药14天，28天为一周期。B组纳入的是AFP<1.5 x ULN的患者，剂量为150 mg BID
为了更好的评估galunisertib的疗效，研究者抽出REACH1研究中的安慰剂组人群进行合并分析。REACH 1研究是雷莫芦单抗治疗HCC的试验，患者的基线特征与本试验人群类似，索拉非尼一线治疗进步进展，排除了大部分的东亚人群。为了与目前研究一致，将REACH 1安慰剂组的患者根据基线AFP水平分组，与并与A组(基线AFP 1.5x ULN)或B组(基线AFP<1.5xULN)匹配。
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试验结果
最后149例患者接受galunisertib治疗，其中A组109例(80 mg BID 37例，150 mg BID 72例)，B组40例(150 mg BID 40例)。
A组的中位TTP为2.7月，B组的中位TTP为4.2月。总体中位PFS为2.77月，A组（80mg）中位PFS为1.5月，B组中位PFS为3.1月。A组中位OS为7.3月，B组OS为16.8月。
研究者根据RECIST v1.1标准，评估B组有3例患者客观缓解（7.5%），A组无患者。
A组患者中21.4%的患者AFP缓解。AFP缓解较AFP无缓解的TTP更长（4.3月vs1.5月，P<0.0001），AFP缓解较AFP无缓解的OS更长（21.5月vs6.8月，P = 0.0012）。
A组中48.5%的患者TGF-β1应答，TGF-β1应答组的中位TTP由于TGF-β1无应答组（3.2月vs1.5月），OS也是更优（11.2月vs5.3月）。B组中71%的患者TGF-β1应答，TGF-β1应答组和TGF-β1无应答组的中位TTP都是4.2月，但TGF-β1应答组的中位OS优于无应答组（21.9月vs10.5月）
A、B组的中位OS与REACH 1研究中相匹配的安慰剂组比较发现，A组患者中位OS为7.3个月，REACH 1安慰剂组中位OS为5.4个月（p=0.16）。B组患者中位OS为16.8个月，而REACH 1安慰剂组患者中位OS为18.4个月（p=0.77）。差异不明显，因此研究者正在进行Kaplan-Meier分析。
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安全性
在整个研究中，65名(43.6%)患者至少有一种严重的不良反应。总体上最常见的药物相关不良反应(>20%)为疲劳(33.6%)、贫血(25.5%)、周围水肿(22.8%)和腹痛(21.5%)，剂量组间无显著差异。
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结论
本研究评估了新型TGFβ抑制剂galunisertib对循环AFP高水平和低水平HCC患者的抗肿瘤作用。研究者预计，对galunisertib有效的患者会出现血清AFP的下降，就像之前化疗或索拉非尼治疗时观察到的那样。
FGFR抑制剂：BLU-554
研究人员新发现了肝癌潜在的致癌驱动因子：成纤维细胞生长因子19 (FGF19)与成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）。临床前和转化研究表明FGF19/FGFR4是一种潜在的治疗靶点。
对应的抑制剂BLU-554，是一个处在临床试验阶段的新型靶向药，作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），目标人群为FGF19扩增或高表达亚型的晚期肝癌患者。因FGFR4结构的特殊性，能被BLU-554“精准识别”，且BLU-554对其它FGFR同源蛋白几乎无抑制性，这大大的降低了药物浓度，理论上副作用更小。基于此，BLU-554是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。
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试验结果
I期数据初步结果显示，数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，6例（16%）患者根据RECIST1.1评估为确认的客观缓解。26例（68%）患者获得疾病控制，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。基于77例患者的药物安全性分析显示：大多数不良事件（AE）为1或2级，副作用可控。
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结论
这优异的数据，符合BLU-554药物原理，BLU-554初步实现了对肝癌的FGFR靶向治疗，对肝癌的治疗有重要意义。值得一提的是，这是大部分患者为2线或多线后的治疗数据，一线使用可能效果更佳。
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