新药临床获许可！泛KRAS抑制剂BI 1701963有望治疗KRAS突变局晚期结直肠癌

有这几个症状要警惕，有可能得了肝癌

前言

今天，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）1类新药BI 1701963 片获得临床试验默示许可，拟开发适应症为局部晚期或转移性结直肠癌伴KRAS突变阳性患者。

在人类所有转移性癌症中，有七分之一存在KRAS基因突变，使其成为最常见的致癌突变基因：在胰腺癌中的突变率超过90%，大肠癌的突变率超过40%，肺腺癌的突变率超过30%。多年以来，始终没有专门针对KRAS基因的抑制剂问世，直到最近才有靶向KRAS-G12C突变的化合物进入临床研究。然而，除了G12C外，还有许多KRAS基因突变会促进肿瘤的生长，其中包括KRAS-G12D和KRAS-G12V，它们占所有KRAS驱动型癌症的一半。

BI 1701963是该公司首款靶向所有主要KRAS突变体（pan-KRAS）的抑制剂，通过与SOS1结合来抑制KRAS。无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。临床前研究数据表明，泛KRAS抑制剂可以抑制多种KRAS G12和G13基因突变型肿瘤的生长。此外，这款化合物对存在KRAS基因突变的癌细胞系具有选择性。在非临床研究中，BI 1701963与MEK抑制剂组合疗法显示出对KRAS信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制，该组合增强了抗肿瘤活性，使KRAS基因突变型癌症得以控制。

目前，针对KRAS突变的结直肠癌，已有两款药物的研究成果在今年的ASCO会议上面世，疗效优异，未来可期！

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DCR达80%！小分子KARS G12C抑制剂AMG 510再度亮相ASCO！

此前一项I期研究显示AMG510对KRAS G12C突变的实体瘤患者有一定疗效且耐受性良好，本次ASCO会议更新了该项I期研究结果。这是一项非随机、多中心、开放标签I期临床剂量爬坡研究，共入组42名KRAS G12C突变的CRC患者。所有患者均接受过系统治疗，19名（45.2%）患者接受过3线以上治疗。剂量递增阶段每日分别口服180mg（n=3）、360mg（n=10）、720mg（n=4）、960mg（n=25），扩展阶段选择960mg剂量。研究主要终点为安全性，次要终点为ORR、DCR、PFS、OS、DoR。

研究结果表明，两组患者（总体vs 960mg组）的ORR为7.1% vs 12.0%；DCR为76.2% vs 80.0%；mPFS为4 vs 4.2个月；mOS为10.1个月 vs NE。3级及以上治疗相关紧急不良反应（TEAEs）发生率为31%。

研究结果表明，对于既往接受全身系统治疗的KRAS G12C突变的CRC患者，AMG-510单药治疗耐受性良好，且多数患者疾病可控。

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KRAS新贵Onvansertib已获FDA快速通道认定

Onvansertib是一种“first-in-class”的第三代口服高选择性丝氨酸/苏氨酸polo样激酶1（PLK1）抑制剂，它是有丝分裂检查点和细胞分裂的主要调节因子。2020年5月29日，FDA批准Onvansertib (PCM-075)用于KRAS突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者二线治疗的快速通道认定。

Onvansertib二线治疗KRAS突变mCRC患者的一项Ⅰb/Ⅱ期研究被纳入2020 ASCO的壁报展示。研究共入组12名患者，均接受onvansertib+伊立替康+贝伐珠单抗治疗。Ⅰb期为剂量递增研究，患者接受onvansertib12、15、18mg/m2治疗，Ⅱ期为队列扩展研究。共有9例患者可评估，主要研究终点为ORR，次要终点为PFS。

研究结果表明，所有患者的ORR为44.4%，4例患者达到PR（部分缓解），其中2例患者有确定的PR，4例患者达到SD（疾病稳定）；DCR为89%；所有患者的PFS均>6个月。基线时，9名患者中有8名患者检测到KRAS突变，第一个治疗周期内，5例KRAS突变患者出现了无法检测到的KRAS突变水平。

参考文献

Boehringer Ingelheim Advances First Pan-KRAS Inhibitor BI 1701963 into Clinical Testing,https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/first-pan-kras-inhibitor-advances-clinical-testing