奇妙!K药不耐受,换成PDL1治疗竟然行得通!同是免疫药物,PD1/PDL1却有如此区别!

PD1/PDL1单抗是近年火热的免疫治疗药物。两者都作用于肿瘤“免疫逃逸”的PD1-PDL1通路阻断上,看似起效机制相似,其实却有明显不同。当中,PD1单抗与PDL1单抗的临床安全性就有区别,PDL1单抗更低毒。近日,外网发表了一篇非常劲爆又有趣的案例,肺癌患者用K药治疗继发肾炎导致停药后,切换成PDL1单抗治疗,安全又有效,甚是神奇。一起来看看。

个案分享

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一线铂类化疗后进展

患者是一名75岁的男性,由于背疼来就诊。他有吸烟史和石棉接触史。患者诊断为IV期(T1bN3M1b )的肺腺癌,伴肺、脑、胰腺和骨转移。肿瘤分子检查显示EGFR/ALK都为阴性。针对脑转移进行立体定向放射治疗后,他接受了卡铂和培美曲塞作为一线治疗。但是,患者在用培美曲塞治疗三个周期后出现疾病进展。

2

二线用K药,肿瘤缩小,但继发肾炎

患者进行了PD-L1 IHC 22C3 pharmDx,PD-L1肿瘤比例为25-49%,属于PDL1阳性。因此,患者遂用PD1单抗K药(帕博利珠单抗)作为二线治疗方案。K药治疗4个周期后,肿瘤体积明显缩小(图1)。

图1

K药治疗4个周期后,患者的血清肌酐水平从0.75增加到1.5mg/dL。他还用一种质子泵抑制剂(PPI)-雷贝拉唑钠治疗了11个月。血清抗核和抗中性粒细胞胞浆抗体呈阴性。尿蛋白、粪便潜血均为阴性;显微镜下为1-4个白细胞/高倍视野。尿蛋白/肌酐比值为0.17g/g肌酐。其中N-乙酰β-D-葡萄糖苷酶活性和β-2微球蛋白水平分别为7.1IU/L和1,800μg/L。这时,尽管停用了K药,血清肌酐水平恶化至2.09mg/d(2级的急性肾脏损伤)。此后,患者进行了肾活检。病理标本包含10个肾小球,只有1个显示为全硬化,其他肾小球几乎正常,无系膜细胞增殖、基底膜改变或乳头内增生(图. 2)。通过免疫荧光染色肾小球中未观察到有免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM、C3、C4、Ciq或纤维蛋白原沉积。从而证实为肾小管间质性肾炎,考虑为K药引起的继发性肾病。

图2

3

泼尼松龙控制,肾功能改善

患者接受糖皮质激素泼尼松龙(30毫克)后,肾功能改善,泼尼松龙的治疗剂量变化呈锥形。然而,强的松龙中断后血清肌酐水平再次升高,因此,患者重新注射和维持泼尼松龙5毫克的治疗 (图3)。

图3

4

接受PDL1单抗治疗,肿瘤稳定,安全

K药停用11个月后,肿瘤进展,患者使用PDL1单抗T药(阿替利珠单抗)作为三线治疗方案。同时,随着泼尼松龙(5毫克)的维持,血清肌酐水平维持在<1.0mg/dL;没有观察到其他不良反应发生。注射T药后,患者超过15个月没有发生进展(图4)。

图4

这是一则晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者使用PD1后出现肾小管间质性肾炎,在糖皮质激素维持治疗下,换用PDL1 atezolizumab成功治疗的案例。

案例讨论

1

免疫治疗要谨慎!会引发特殊的免疫性不良反应

PD1/PDL1治疗会引起免疫性疾病,如间质性肺炎、肾炎等等。在一项3695例用免疫治疗患者的分析中,急性肾损伤的总发生率为2.2%,3级及以上的发生率为0.7%。其他药物如PPI(质子泵抑制剂)和非甾体抗炎药也会引起间质性肾炎的发生。因此,当PD1单抗与这类药物同时使用时,便要特别谨慎副反应的出现。一旦发现免疫性毒性,应立即停药,并积极用激素处理。

2

PD1与PDL1单抗的结合位点不同,安全性有差异

患者在PD1单抗治疗引起急性肾损伤后,激素稳定控制情况下,切换成PDL1单抗进行治疗,并无出现不良反应,且治疗有效。这说明PDL1单抗比PD1单抗更低毒。原因是两者结合位点不尽相同,PD1单抗可同时阻断肿瘤上的PDL1和PDL1双位点与PD1结合,而PDL1单抗只单阻断PDL1与PD1结合,保留了巨噬细胞的PDL2,可有效地避免间质性肺炎等副作用的发生。两项META分析也证实了这一机制。

①一项META分析纳入了2000-2016年23个免疫单药的肺癌研究。从这些研究中,分析得出免疫相关性不良反应(irAEs)方面,PD1单抗有更高发生率的趋势,(16% vs 11%,P=0.07)。另外,间质性肺炎(pneumonitis)的发生率,使用PD1单抗的患者要高于PDL1单抗治疗,分别为4% vs 2%(P=0.01)。

②另一个研究分析了免疫单药在2010-2016年19个肺癌免疫单药实验。结果显示,PD1单抗的间质性肺炎总体发生率明显高于PDL1单抗(3.6% vs 1.3%,P=0.001)。PD1单抗发生3-5级肺炎的频率也高于PDL1单抗(1.1% vs 0.4%,P=0.02)。

3

皮质醇激素使用是否影响免疫药物疗效?

在这个案例里,停用皮质醇激素后,血清肌酐水平升高了,再次使用低剂量的皮质醇激素和ICI后,很长时间没有发生不良反应。大家可能担心,激素的使用会减弱免疫药物的疗效,不过近期的一项研究报道,只有针对肿瘤引起的相关并发症使用皮质醇激素才会减弱ICI(免疫药物)的疗效,否则并不会。因此,一旦出现免疫性不良反应,还是要积极激素处理。本案例中用5mg泼尼松龙控制住了病情,给我们展示了长期低剂量激素维持的情况下,免疫药物也能发挥很好的治疗效果。

参考文献:

Takahiro Taki et al. Successful Treatment of Non-small-cell Lung Cancer with Atezolizumab following Tubulointerstitial Nephritis due to Pembrolizumab.2020

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