国产“呋喹替尼”获FDA快速通道资格，获国际认可，“信呋”联手荣登2020ASCO
今日，FDA宣布已授予礼来/和黄中国医药共同研发的呋喹替尼快速通道资格，用于三线治疗既往接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗，抗血管内皮生长因子（VEGF）生物制剂治疗，以及抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（若为RAS野生型）的转移性结直肠癌（“mCRC”）患者。其批准基于2018年呋喹替尼在中国获批的III期FRESCO研究结果，mOS达9.3个月，DCR达62.2%，目前呋喹替尼已纳入我国医保。
一
三线治疗转移性结直肠癌，DCR达62.2%
呋喹替尼三线治疗转移性结直肠癌这个结果于2018年6月发表在权威医学杂志JAMA上。
FRESCO研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，由中国结直肠癌专家李进教授和秦叔逵教授牵头，旨在评估呋喹替尼三线治疗转移性结直肠癌患者的疗效。共纳入416名患者，至少经过2轮化疗／治疗（包括奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物及伊立替康）失败。受试者按照2：1的比例随机分为两组：
呋喹替尼组(n = 278)：接受每天口服一次5毫克呋喹替尼，周期为服药三周/停药一周，联合最佳支持治疗；
安慰剂组(n = 138)：安慰剂联合最佳支持治疗。
主要试验终点为总体生存率 （OS），次要终点包括无进展生存期 （PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率和缓解时间。
研究结果（呋喹替尼VS安慰剂）：
1、mOS：9.3个月vs 6.6个月 (HR, 0.65; 95% CI, 0.51-0.83; P <.001)，
2、PFS：3.7个月vs 1.8个月 (HR, 0.26; 95% CI, 0.21-0.34; P <.001)，
3、DCR：62.2% vs 12.3%（95% CI, 42.0%-57.8%; P <.01）。
4、ORR：4.7% vs 0% (95% CI, 2.1-7.2; P = .01)。
5、≥3级以上的治疗紧急不良事件：61.2% vs 19.7%。常见不良事件包括高血压、手足皮肤反应和蛋白尿。
此外研究者还做了进一步的亚组分析，
1、无论之前是否用过抗血管生成的靶向药物基本不影响疗效
与意向治疗人群相比，先前接受血管内皮生长因子抑制剂治疗的患者获得了相似的益处(HR, 0.68; 95% CI, 0.45-1.03)。
2、对肝转移亚组疗效优异
肝转移是结直肠癌患者常见的转移部位，并且影响生存预后。在去年CSCO（中国临床肿瘤学会）年会上报道了FRESCO研究中肝转移患者的亚组分析。在伴有肝转移的患者中，呋喹替尼较安慰剂显著改善OS（中位OS：8.61个月vs 5.98个月，HR=0.59，P<0.001）和PFS（中位PFS：3.71个月 vs 1.84个月，HR=0.22，P<0.001）。
图2 2019年CSCO大会公布的FRESCO肝转移亚组OS结果
二
呋喹替尼机制大揭秘——“饿死肿瘤”
从上面的试验结果中，我们也不难看出其疗效还是相当喜人的，这主要归功于其作用机制。呋喹替尼属于抗血管生成的靶向药物，靶点是VEGFR-1/2/3。VEGF-VEGFR这条通路对肿瘤生长至关重要，无论是抑制VEGF，还是抑制VEGFR，都可能会给肿瘤造成沉重打击。
因为肿瘤想要快速生长，就必须要大量的氧气和养分。这两者都主要靠血液循环系统来提供，VEGF-VEGFR这条信号通路就是干这个的。而呋喹替尼阻断了该通路，就使肿瘤细胞没有了养分，使其饿死。
三
”信呋”组合守护肠癌后线，DCR达57.6%！
在2020 ASCO会议上公布了呋喹替尼的另一项研究，旨在评估信迪利单抗联合呋喹替尼后线治疗晚期转移性肠癌患者的数据，共纳入52例既往一二线治疗失败的难治性mCRC患者，所有患者给予呋喹替尼(3mg口服，每日一次，用3周停1周)和信迪利单抗 (200mg静脉注射，每3周一次)。治疗前采集外周血样本，进行NGS检测。
研究主要终点是探索该联合方案的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS），次要终点是探索影响PFS的临床因素。
研究结果显示ORR：15.38%；DCR：57.6%；mPFS：108天。
且在发生以下突变的患者中，PFS显著变差：AMER1 (p=0.0073)、DNMT3A (p=0.0075)、ETV5 (p=0.012)、EWSR1 (p=0.016)、FANCA (p=0.019)、IKBKE (p=0.0073)、NOTCH1 (p=0.015)、STAG2 (p=0.012)和TCF7L2 (p=0.0073)。复杂性、凝血级联异常(p = 0.026)、胰腺癌通路异常(p = 0.0098)患者的PFS同样显著变差。
可以看出，在难治性mCRC中，信迪利单抗联合呋喹替尼的方案具有一定的疗效，8例患者达到了PR，意味着有部分患者可以从此方案中获益。某些突变基因和移码突变引起的异常通路可能会影响药效，提示靶向这些突变基因和信号通路可能有助于提高呋喹替尼联合信迪利单抗的疗效。但是，这项研究是回顾性研究，还需要进行前瞻性研究证实其疗效！
和黄医药正计划在美国、欧洲和日本启动一项呋喹替尼治疗难治型mCRC患者的III期注册研究FRESCO-2（clinicaltrials.gov 注册号：NCT04322539）。FRESCO-2研究预期于2020年年中开始招募患者。
此外，呋喹替尼还在多个癌种中开展了各大临床试验，例如FRUTIGA研究是一项随机双盲III期临床试验，旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇对比紫杉醇单药化疗治疗二线晚期胃癌或GEJ腺癌的疗效和安全性，也将探索与呋喹替尼抗肿瘤活性相关的生物标志物。另外，呋喹替尼还与PD-1单克隆抗体，包括替雷利珠单抗（BGB-A317）、达伯舒®（信迪利单抗，IBI308）和杰诺单抗（GB226，Geptanolimab）开展联合疗法治疗不同肿瘤。