肺癌不只八大基因，六大新基因突变用药来袭，造福更多肺癌患者！
目前，对于肺癌患者，基因检测报告中有价值的基因并不多，有价值，主要是指在临床上我们能找到药物来治疗并有客观的疗效。目前市面上比较多的就是肺癌八大基因的检测，EGFR、ALK、HER2、MET、RET、ROS1、BRAF、KRAS。那除了这8个基因外，其他基因突变没有治疗方法了吗，其他人群都会归于化疗组了吗，不然那，随着药物研发的加速，今年又出现了很多新的靶点并有对应的靶药，一起围观一下。
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TROP2过表达
TROP2在多种上皮性肿瘤如非小细胞肺癌中高表达，而且与生存期较短相关，这使TROP2成为一个理想的治疗靶点。
1.IMMU-132：后线保底治疗控制率68%，就算是对PD1耐药也有效
IMMU-132是一种抗体药物偶联物（ADC），全名叫做Sacituzumab Govitecan，由hRS7和SN38（伊立替康代谢产物）组成。hRS7通过可以识别多种肿瘤细胞表面过度表达的蛋白质Trop-2，并将SN38带入肿瘤细胞内，进行杀伤。
一项单臂多中心的试验分析了47例经治的NSCLC患者，接受IMMU-132药8mg/kg或10mg/kg治疗。纳入的患者都经过多方案治疗失败，既往接受过的中位治疗线数为3。有7%患者是EGFR突变。有32%患者接受过EGFR靶向治疗，33%患者接受过PD1/PDL1免疫治疗。结果显示，67%的患者都出现了肿瘤缩小，ORR（客观有效率）为19%，中位DOR（反应持续时间）为6个月。DCR（疾病控制率）为68%。
总人群的中位PFS为5.2个月，中位OS为9.5个月。
在18例既往接受过PD1/PDL1单抗的患者中，ORR为14%，DCR为50%，5例疾病控制时间持续了4个月以上。在26例患者用免疫组化评估了TROP2表达的患者中，19例（73%）为强阳性（+++），5例（19%）为中等表达，1例为弱表达（+），1例阴性，而TOP2表达与疗效似乎并无直接关系。患者耐受性良好。
研究中，1例74岁的男性肺鳞癌患者既往接受了3线治疗（包括K药联合伊匹单抗、O药）后，用IMMU-132达到了PR部分缓解。
图A-C为多线免疫治疗后进展（多发转移），图D为TOP-2免疫组化表达（+++），图E-G为IMMU-372治疗两个月后，多处淋巴转移都明显减小。图H及I为MRI矢状面的治疗前后对比。
2. DS-1062a：后线有效率高达40%
另一个针对TOP2靶点的ADC型药在今年ASCO报道了数据。I期临床研究纳入了39例经治的晚期NSCLC患者，分别接受由低到高剂量的DS-1062a治疗。研究结果显示，4mg/kg及以上剂量DS-1062a有不错的疗效，ORR为40%，DCR为80%。
（图片来源于肺腾助手）
3.BAT8003:针对TROP2表达阳性的试验在开展
除了以上两种公布了结果的药，还有另一种抗TROP-2的ADC在开展临床试验，纳入患者为TROP2表达阳性的上皮肿瘤。
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KRAS突变
KRAS在NSCLC占了13%以上。今年ASCO带给大家最大的惊喜可以说是KRAS有靶向药了，另外还新增了其他有一定疗效的新方案，在下表给大家总结目前肺癌KRAS突变的数据。
1.ASCO送上AMG510“神药”，肺癌后线有效率50%！
该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗（180mg/360mg/720mg/960mg）。最后有29例患者可评估疗效，包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。
结果显示，总体人群的ORR为17.24%，DCR为79.31%，并且疗效持续长久。
重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而DCR更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510即将带来救赎。
2.Antroquinonol治疗晚期NSCLC，KRAS突变控制率50%
2019年ASCO摘要（摘要号e20522）纳入了30例NSCLC患者用Antroquinonol后线治疗（既往接受2-4线）。结果发现，接受2线化疗的7例患者中位PFS为22.9周；11个超过2线化疗的患者中位PFS为11.9周，1年PFS率为11.4%，OS为47.3周，1年OS率为39.3%。总体DCR为72.7%，KRAS阴性和阳性人群中DCR分别为100%、50%。Antroquinonol在KRAS阴性人群疗效药优于KRAS阳性人群，不过在KRAS突变的疗效还是挺可观的。
4.CDK4/6抑制剂Abemaciclib治疗NSCLC，控制率55%
A）单药曲美替尼（MEK抑制剂）治疗KRAS突变NSCLC的疗效与多西他赛化疗并无优势（ORR12% vs 12%，PFS 11.7m vs 11.4m，OS无差异）。
B）司美替尼联合多西他赛的ORR优于多西他赛单药（37% vs 0%），中位PFS也比化疗延长了一倍以上（5.3m vs 2.1m），OS为9.4m vs 5.2m（P=0.21，无统计学差异）。
C）另一项多西他赛+曲美替尼（联合粒细胞刺激因子G-CSF）治疗KRAS+NSCLC的Ⅱ期试验纳入了54例KRAS突变经治NSCLC患者。
结果显示，总体的ORR为33%，G12C突变组的ORR为26%，G12C野生型组的ORR为37%。总体患者的DoR为5.0月，G12C突变组的DoR为4.1月，G12C野生型组的DoR为5.6月。总体患者的中位PFS为4.1月，G12C突变组的中位PFS为3.3月，G12C野生型组的中位PFS为4.1月。总体患者的中位OS为10.9月，G12C突变组的中位OS为8.8月，G12C野生型组的中位OS为12.2月。
D）RO5126766是RAF/MEK双抑制剂，在前期研究中，该药用于既往中位治疗线数为4的五例患者（3例有KRAS突变，其中1例是KRAS及NRAS双突变），有4例可评估疗效，1例达到PR，1例SD。
4.CDK4/6抑制剂Abemaciclib治疗NSCLC，控制率55%
CDK4/6抑制剂Abemaciclib是乳腺癌的药物，但是初步的研究发现其单药也能表现出对KRAS突变肺癌的有效性，DCR为55%（无KRAS突变为39%），中位PFS为2.8个月（无突变为1.9个月）。目前更大型试验也在开展中。
5.新药RO5126766治疗KRAS突变肺腺癌，有效率30%
一种新型多靶药RO5126766可同时抑制MEK及Raf，在生物标志物驱动的蓝式试验中，KRAS突变型肺腺癌的患者获得了显著的治疗效果，60%的患者肿瘤减少，其中30%是PR。
6.阿法替尼对KRAS突变有潜在抑制能力
近期临床前试验显示阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化，有潜在治疗价值。临床有针对EGFR罕见突变合并KRAS突变的治疗成功个案报道。一74岁晚期肺腺癌患者，多线化疗进展。EGFR罕见突变（G719C及S768I突变）合并KRAS突变，患者接受阿法替尼40mg/d治疗，1个月后CEA（癌胚抗原）明显下降，骨转控制（如下图），阿法替尼减量（20mg/d）维持了1年以上。
5.新药RO5126766治疗KRAS突变肺腺癌，有效率30%
在II期临床试验中，70例KRAS突变NSCLC患者接受了8周的Ridaforolimus。8周后，28例被认为稳定性疾病的患者被随机分配接受安慰剂或继续Ridaforolimus，与对照组相比，Ridaforolimus的PFS显着升高（4个月vs 2个月；HR=0.36；P=0.133），OS更好（18个月vs 5个月；HR=0.46；P=0.09）。
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NTRK融合
NTRK融合已经被最新的美国2019第三版NCCN指南纳入检测推荐，与常规的八大基因齐驱并驾，该基因的靶向药拉罗替尼（Larotrectinib）也加入指南治疗推荐。
虽然NTRK融合在NSCLC的发生率只有1-3%，但一旦发现该融合突变，靶向药有效率较高，可以积极TKI治疗。
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FGFR通路异常
在一项4853例的各癌种NGS检测结果发现，FGFR通路异常的发生频率为7%，遍布各癌种，尤其在尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、原发灶不明等肿瘤多见。常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。
在肺癌中，FGFR通路异常多见于肺鳞癌，以FGFR扩增多见。
对此，多种靶向药在积极研发，目前Erdafitinib已经率先被FDA获批用于晚期膀胱癌，而在肺癌中FGFR抑制剂也有不少数据，以下细说。
1.Rogaratinib（泛FGFR抑制剂）治疗FGFR阳性NSCLC，控制率64%
2019年ASCO摘要中收录了FGFR新药rogaratinib的数据（摘要号e20661）。研究纳入了40例FGFR在mRNA中阳性的晚期NSCLC患者。ORR为5.6%（1例反应持续了16个月以上），DCR为64%。药物安全性方面，Rogaratinib的耐受性尚可，大部分为轻中度AE。
2. BGJ398治疗肺鳞癌，DCR为47.6%
BGJ398是针对FGFR1-3的小分子抑制剂。在的Ⅰ期研究，纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者，治疗剂量为100mg/d或更高， 21名FGFR1扩增的肺鳞癌患者，17位患者疗效可评价，其中3名患者客观缓解，7名患者疾病稳定，7名患者疾病进展；DCR为58.9%，这项佳绩也在JCO杂志上报道。
3. AZD4547治疗肺鳞癌，疾病控制率为39%
AZD4547是也一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂，在肺鳞癌领域也有研究报道。这是一项AZD4547单药治疗肺鳞癌的Ⅰb期国际多中心试验，共有13例可评估疗效的肺鳞癌患者，所有患者均为Ⅳ期肺鳞癌，FISH检测为FGFR1扩增，所有患者均接受过一线化疗后疾病进展。入组患者接受AZD4547治疗，剂量为80mg，每日口服2次，每21天一个周期。
试验结果发现，13例可评估疗效的患者中，1例患者部分缓解（PR,8%），4例患者病情稳定（SD,31%），DCR为39%，中位总生存期（OS）为4.9个月。
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PI3K/AKT/mTOR通路激活
PI3K/AKT/mTOR通路激活可见于各大肿瘤，目前的靶向药主要有三大类，即靶向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。前不久，首个PI3K抑制剂获批于乳腺癌，开启历史性一刻，目前在肺癌也有不少靶向药在研，该靶点的未来可用潜力不错。
1.经典案例展示，mTOR抑制剂everolimus治疗效果显著
一71岁的日本男性患者，肾癌切除5年后肺部转移，先后使用舒尼替尼（sunitinib）及mTOR抑制剂everolimus（10mg/d）治疗，因治疗相关性间质性肺炎而症状加重。此时也发现晚期原发性肺癌。基因检测结果为EGFR-L858R突变阳性，T790M阴性，遂用一代EGFR-TKI吉非替尼250mg/d一线治疗。两周后，CT示肿瘤进展，患者改用厄洛替尼150mg/d，但不到2周肿瘤进一步进展。患者再次更换方案，用减量的everolimus（5mg/d）治疗，一个月后肿瘤明显缩小，同时症状改善。疗效持续了3个月以上。
图A为右上肺叶支气管开口区出现外生病灶，确诊为原发性肺癌。图B为患者使用吉非替尼及厄洛替尼治疗后仍控制不住进展。图C为使用everolimus一个月后病灶明显缩小。
2.PI3K抑制剂Buparlisib治疗NSCLC
一项II期试验纳入了转移性PI3K通路激活的晚期NSCLC患者（分为肺鳞癌组及非鳞组），第一阶段：两组患者均接受buparlisib（100mg/d）单药治疗。研究预筛1242例患者，其中13.5%患者PI3K通路激活。截止到2014年6月5日，两组患者（30 vs 33例）完成第一阶段治疗，12周PFS率分别为23.3%、20.0%。
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TP53突变
TP53是一个抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。在约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生改变。
新药AZD1775属于WEE1激酶抑制剂，使P53缺陷的肿瘤细胞容易出现DNA损害，能够干扰和破坏癌细胞，达到治疗目的。目前该药在多癌种都有不错的数据。
在I期临床试验中，共分2部分：第1部分为患者接受单药AZD1775治疗后观察14天，如能耐受即转入第2部分；第2部分包括2A部分：患者接受更大剂量AZD1775单药治疗，2B部分：与吉西他滨、顺铂或卡铂联合治疗。共纳入202例无药可用的实体瘤患者（第1部分9例，2A部分43例，2B部分158例），其中有18例为肺癌患者，有176例参与疗效分析。
结果显示，总ORR为10%，DCR为63%。TP53突变的患者中（19例）有效率为21%，而TP53野生型的患者中（33例）有效率为12%。
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其他在研肺癌新靶点：ROR1，mPGE-1，EPHB4，BRCA
除了以上靶点有数据，也发现了肺癌耐药后多个潜在治疗靶点，都处于细胞研究阶段，这里不一一阐述。如ROR1抑制剂、Mpge-1、BRCA靶点都有细胞研究说明可以克服EGFR靶向耐药。另外，还有EPHB4过表达也在多种上皮性肿瘤发现，目前在肝胆肿瘤已有数据，肺癌也在积极开发，大家可以期待一下。新药不断在研，我司也对接了多个肺癌靶向试验，有意可以文末扫码进群报名，一旦入组即可免费用药！
参考文献：
1. Addie Hill et al. Targeted Therapies in Non-small-Cell Lung Cancer.2019
2. Rebecca Suk Heist et al. Therapy of Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 Drug Conjugate, Sacituzumab Govitecan.2017
3. David M. Goldenberg，Robert M. Sharkey. et al. Antibody-drug conjugates targeting TROP-2 and incorporating SN-38: A case study of anti-TROP-2 sacituzumab govitecan.2019