Ⅲ期肺癌的治愈之路，肺癌治疗不能随心所欲，知其所以然而权其重！

谈到晚期肺癌，大家并不陌生。同样是手术无法切除的“晚期肺癌”，其实也有两种完全不同的状态，如何详细分期绝对是重中之重。在医学专业上，根据肿瘤的大小位置（T），周围淋巴结的转移情况（N），和远处器官的转移情况（M），可以分成局限在肺部的III期和已经有其他远处器官转移的IV期。III期患者除少数外，都不能接受根治性的手术切除，而远处转移的IV期患者，则完全没有手术切除的机会。

III期肺癌是一类介于I\II期和IV期之间的特殊的中间群体，包含已有纵膈淋巴结侵犯（N2）或侵犯纵膈重要 （T4）或有锁骨上淋巴结转移（N3）的肺癌。这类患者局部情况差异较大，介于能做手术和不能做手术之间，大概占全部患者的1/4。

早期、局部晚期和晚期患者的病情区别

某种程度上来说，局部晚期（III期）的患者是在“夹缝求生”。一方面可喜的是，部分患者病灶依然局限在局部，没有发生远处的播散和转移，还是可以进行手术治疗，有实现临床治愈的可能性。另一方面遗憾的是，III期肺癌患者不能手术的情况约占50%，因此，对这一类人群特别是不可手术人群的治疗需要尽我们“最大的努力”，将患者从晚期的低生存上拉回来，目前2019CSCO指南中的Ⅰ级推荐为根治性同步放化疗，Ⅱ级推荐为序贯化疗+放疗。

1990年代前

放疗稳居Ⅲ期肺癌的标准治疗

1990年Johnson DH等人的研究发现，入组的319例Ⅲ期肺癌。分为VDS化疗组、RT组、VDS+RT组，结果显示放化疗联合组的生存期，均高于化疗组和放疗组。

放疗是一种局部治疗，对局部的病灶进行适度剂量的射线杀伤，可以控制甚至消灭肿瘤的局部原发病灶，提高了肿瘤的局部控制率。化疗是全身治疗，除了对全身病灶有控制作用外，对存在于血道、淋巴道内的微小转移灶也有一定的杀伤作用，能有效防止远处的转移。除此，二者也有相互增敏的作用。因此放化疗综合治疗优于化疗、放疗的单一治疗，提高肿瘤的局部控制率，降低远处转移，既可改善患者的生存率，也可改善患者的生活质量。联合放化疗逐渐成为III期局晚患者的标准治疗。

1990年-1995年

放疗联合化疗的生存期优于单纯放疗

1990年Johnson DH等人的研究发现，入组的319例Ⅲ期肺癌。分为VDS化疗组、RT组、VDS+RT组，结果显示放化疗联合组的生存期，均高于化疗组和放疗组。

1992年Schaake-Koning等人设计的临床研究，入组331例无远处转移的不可切除的NSCLC患者，随机分配为三组分别接受三种不同的治疗方案，单纯胸部放疗（TRT）：2周RT=30Gy/10F/3Gy，休息3周，2周RT（25Gy/10F/2.5Gy）；放疗联合每周顺铂方案（TRT-weekly-cisplatin）：相同的TRT计划，每个治疗周的第一天联合30mg/m2顺铂；放疗联合每日顺铂方案（TRT-daily-cisplatin）：相同的TRT计划，每次放疗前联合6mg/m2顺铂。

结果显示，每日顺铂方案与单纯放疗的3年生存率分别为16%和2%(P=0.009)，具有统计学意义；每周顺铂方案对比单纯放疗无统计学意义（P=0.36）。每日顺铂方案、每周方案、单纯放疗的2年无局部复发率分别为31%、30%、19%，每日顺铂方案对比单纯放疗具有显著差异（P=0.003）。

1995年，NSCLC协作组对1965至1991年间52项随机临床研究进行荟萃分析，包含9387例NSCLC患者，其中22项临床研究中3033例患者为局部晚期患者，结果显示放疗联合应用相比于单独放疗，死亡风险降低13%，2年绝对生存率提高4%。从此，化放疗联合应用因较好的局部控制率及长期生存率，最终替代胸部放疗成为不可手术局晚期NSCLC新的治疗方案。

21世纪初

放化疗顺序之战烽烟四起，同步放化疗一战夺魁

放化疗的联合应用主要有两种形式：同步放化疗和序贯放化疗。因此，在放疗过程中，化疗的介入时机应该在哪呢，是同步还是序贯？

2011年美国肿瘤放射治疗协作组发表了RTOG9410试验结果，无法手术的Ⅲ期NSCLC癌患者随机分为同步放化疗组（204例）和序贯化放疗组（203例），结果显示同步放化疗组的5年总生存率达到16％，显著高于序贯化放疗组的10％，死亡风险降低19%。

2010年，Anne Aupérin等纳入6项临床试验共1205例LA-NSCLC患者进行荟萃分析，随访期6年，同步放化疗较序贯放化疗总生存明显获益（HR=0.84，95%CI 0.74-0.95，P=0.004），3年绝对生存率提高5.7%，5年绝对生存率提高4.5%，局部复发风险降低23%，但毒性反应也随着明显增加，但患者可以耐受并完成治疗。

序贯放化疗也并非完全输给了同步放化疗。序贯放化疗中的序贯化疗可缩小肿瘤，避开放疗、化疗同步应用时毒副反应的叠加，使毒性反应能很好的控制。但其主要缺点是治疗强度小，肿瘤杀灭效应低，增加了化疗耐受细胞群出现的概率。

同步放化疗的优势是缩短了总疗程，通过两种治疗效应的同时直接叠加，增加局部控制率，同时控制了可能已有的微小转移灶，减少了因疗程长而产生的肿瘤细胞加速增殖的可能性及治疗肿瘤细胞亚群出现的概率，对肿瘤的杀灭效应较强；但代价也是毒性增大，需要仔细选择患者和化放疗方案。

在临床诊疗中，需要结合患者的体质和病情，综合选择：

①对于身体状态良好的患者，历史上多项研究已经证实，同步放化疗要优于序贯放化疗。

②对于部分因各种原因不能耐受同步放化疗的患者，可采用序贯化疗-根治性放疗，研究证实这种治疗策略较单纯放疗可改善生存获益。

③对于身体状态较差,PS=2，难以耐受同步放化疗的患者，单纯的放疗或序贯放疗+化疗是可推荐的治疗模式，其中序贯放疗+化疗能够进一步提高患者生存获益。单纯根治性放疗可用于因PS=2或严重合并症不适合放化综合治疗策略的患者，通过提高患者治疗耐受性而获得潜在的生存获益。对于难以耐受或不愿接受放疗的患者，可予以化疗，根据患者不同的病理类型，选择适宜的化疗方案。

同步放化疗的具体方案

同步放化疗中的化疗方案与传统的化疗方案不同，需配合放疗节奏，同时保证患者能够耐受。

EP方案：顺铂50mg/㎡，d1、8、29、36    依托泊苷50mg/㎡，d1-5，d29-33

PC方案：卡铂AUC2   紫杉醇 45-50mg/㎡，每周

AP方案：顺铂75mg/㎡，培美曲赛500mg/㎡，d1，每3周重复（非鳞癌）

AC：卡铂AUC5 d1，培美曲赛500mg/㎡，d1，每3周重复（非鳞癌）

DP：顺铂20mg/㎡，多西他赛20mg/㎡，每周

放疗方案一般为：60-66Gy/30-33次/6-7周

国内也有一些改良版的同步放化疗方案：

EP方案：顺铂50mg/㎡，d1、8依托泊苷50mg/㎡d1-5，每28天

DP方案：多西他赛：65mg/㎡ d1、22，顺铂65mg/㎡ d1、22

DP方案：多西他赛20mg/㎡ 每周共6周，顺铂20mg/㎡，每周共6周

PC方案：卡铂AUC2   紫杉醇 45-50mg/㎡，每周

21世纪初

为图增效，同步放化疗尝试联合巩固化疗，结果惨败

同步放化疗能够控制肿瘤的局部复发，但没有减少远处复发的风险，且五年生存率约为15%，多年来未有突破。为进一步改善患者预后，能否在同步放化疗之后加上巩固治疗? 目前研究较多的巩固治疗方案有巩固化疗、免疫治疗等等。

在同步放化疗后加化疗巩固的策略，比如USO02-033研究中，放化疗后采用多西他赛巩固，相比对照组，生存期没有差异（中位OS:21.2个月vs 3.2个月）。再如CCheIN研究中，多西他赛的巩固化疗也没有获得阳性结果。因此，放化疗后的巩固化疗在早期即被否定。长达十几年，III期不可手术切除患者的治疗方式依然只是同步放化疗或者序贯放化疗，维持巩固这种低毒方式似乎与他们无缘。

2017年前

尽管治疗方案不断革新，Ⅲ期肺癌放化疗的预后仍不容乐观

在过去的CSCO指南中，Ⅲ期NSCLC的推荐方案仅限于单纯放疗、单纯化疗或序贯放化疗。国际指南以同步放化疗为主。后续也未有较好的序贯方案，生存预后也远不如I和II期患者。IIIA期的患者5年生存率为36%，IIIB期为26%，IIIC期只有13%。放化疗联合方案不断推陈出新，但Ⅲ期肺癌的预后依旧很差。

2017年

免疫巩固治疗初现，Ⅲ期肺癌生存继续延长，进入国内外指南

进入2017年，免疫时代来临。有研究指出，放疗后免疫环境中的PDL1表达增高。近几年，III期肺癌的免疫治疗有一项重大突破，即针对不可手术切除的III期非小细胞肺癌在进行同步放化疗后添加durvalumab的巩固治疗（PACIFIC研究），可明显延长患者中位PFS（17.2个月vs 5.6个月），目前中位生存时间尚未达到，最新公布的3年生存率可达57%。

PACIFIC研究中，同步放化疗后的durvalumab巩固治疗能够带来诸多益处：

①延长总生存时间。按照传统的治疗方法，III期不可手术切除的NSCLC患者只接受同步放化疗治疗，5年生存率IIIA期只能达到36%，IIIB期达到26%，IIIC期达到13%。目前公布的数据显示durvalumab巩固治疗的3年生存率可达57%，生存状况明显提高。

②保存了患者的体质。相比复发后反复的化疗，长期的免疫治疗对患者的体质损伤并不大，整体毒副反应以及3-4级毒副反应与对照组无显著差异。为患者后期复发使用化疗提供了充沛的体质能力。

③降低了发生远处转移和脑转移的概率，根据PACIFIC公布的数据显示，durvalumab组发生死亡或远处转移的中位时间较安慰剂组延长了近一倍（28.3个月vs16.2个月）。脑转移发生率下降近一半（6.3% vs 11.8%）。

④部分患者在同步放化疗后未达到的完全缓解（CR），在durvalumab巩固过程中达到了CR（PACIFIC中，CR是1.4%，PR 27.1%）。为III期患者带来了非手术性治愈的可能。

基于这项试验，durvalumab获得FDA批准，也被写进国际NCCN指南和国内CSCO指南，作为III期不可切除非小细胞肺癌的巩固治疗。

Durvalumab治疗 Ⅲ期肺癌患者案例

罗列2项durvalumab（I药）治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的真实案例，第一位患者无进展生存时间长达4年，且巩固治疗至今。没有出现严重的不良反应，患者的体质得到保存，为将来耐药后的换药做准备。第二位患者同步放化疗后未完全缓解，I药治疗5个月后，达到完全缓解，I药反应良好。

真实案例1：

IIIC期患者经I药维持1年，PFS长达4年！

2016年I药治疗结束后，患者病情一直稳定，未见转移或复发进展，直到今年（2019年）依然情况良好，从诊断到现在已经达到了4年生存期。从15年11月使用I药巩固治疗至今，也已经有将近4年的无进展生存期（PFS），是个非常典型的从免疫治疗中得到长期获益的成功案例。本来6个月的复发，经过I药的1年巩固，患者维持了近4年未复发！

副作用方面，患者出现了甲减（游离T4降低、TSH升高），服用左旋甲状腺素137mcg/天控制良好，且最新的甲功检查结果在正常范围。

真实案例2：

同步放化+I药巩固，5个月彻底CR！

一例68岁男性吸烟患者，于2018年确诊为局部晚期（III期）鳞状NSCLC。由于患者纵膈淋巴结浸润，无法手术，故用同步放化疗治疗（60Gy+依托泊苷+顺铂）4周后，用I药巩固治疗，5个月后出现完全缓解CR。

总  结

免疫在III期非小细胞肺癌维持巩固的成功，比起传统的放化疗，显著改善Ⅲ期肺癌患者的预后。同时也打开了维持巩固治疗的先河，现在不只在III期，在小细胞肺癌局晚期、非小的I\II期患者都在开展免疫的维持巩固试验。凭借低毒长效属性，维持不复发成为免疫能大展拳脚的新方向！期待维持/巩固治疗的广泛普及，病友们在“与癌共存”情况下，做到有质量的长生存，将癌症变为真正的慢性病。

参考文献：

1.2019CSCO指南

2. Perez CA, et al. Cancer. 59:1874－1881, 1987

3. Johnson DH, et al. Ann Inter Med 113:33-38,1990

4. NSCLCCOG. BMJ 311:899-909, 1995

5. Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst. 2011 Oct 5;103(19):1452-60.

6. Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010 May 1;28(13):2181-90.

7. S.J. Antonia, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC.2018