自2007年以来，索拉非尼凭借在SHARP试验中以OS长达10.7个月的好成绩，稳坐肝细胞癌(HCC)一线王牌地位数十年，无出其右。直到2017年，REFLECT研究中仑伐替尼头对头比较索拉非尼一线治疗晚期肝癌，总生存期达到非劣效结果（13.6月 vs 12.3月）终结肝癌一线治疗一枝独秀的状态，一跃成为新贵靶向药。但江山代有才人出，肝癌一线治疗领域无论是今年ASCO爆出的靶向新药多纳非尼，还是目前大热的免疫联合方案：A+T方案（贝伐珠单抗+阿替利珠单抗）、“可乐”（K药+仑伐替尼）组合、D+T组合（德瓦鲁单抗+tremelizumab）、双艾组合（阿帕替尼【艾坦】+卡瑞利珠单抗【艾瑞可】）、拓益新创三联法、信迪利单抗能否借着医保优势，拿下肝癌一线？七大猛将实力不凡，各据一边，但经过一番厮杀后，谁才能荣登最强宝座，且听且看。我们先从晚期肝细胞癌治疗领域十二年来，全球范围内第一个在单药头对头比较的大型III期临床试验中，生存获益和安全性均优于索拉非尼的抗肿瘤新药多纳非尼说起。其研究成果也被纳入了今年ASCO的口头汇报中（摘要号：4506），一起来看下该药疗效如何。该试验是一项开放，随机，多中心II / III期试验(ZGDH3)，旨在评估多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的安全性和疗效。共纳入668例既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗的不可手术或转移性肝细胞癌患者，按照1:1的比例随机分成多纳非尼组（200mg，一天两次）和索拉菲尼组（400mg，一天两次）。1、主要研究终点整体患者mOS：12.1个月vs 10.3个月（危险比HR为0.831，p = 0.0363)，多纳非尼显著优于索拉非尼。
2、 ITT（意向人群）的OS：12.0个月vs 10.1个月（危险比为0.839, p = 0.0446)
3、mPFS：3.7个月vs 3.6个月（p = 0.2824)，差别不大
4、ORR：4.6% vs 2.7%（p =0.2448)
5、DCR：30.8% vs 28.7%(p = 0.5532)
6、≥3级不良反应：57.4% vs 67.5%(p = 0.0082)，
我们从中位无进展生存期（3.7个月vs 3.6个月）和疾病控制率上（30.8% vs 28.7%）来看，二者差别并不大。想对于目前已获批的仑伐替尼，间接比较中我们发现，仑伐替尼的OS是非劣效于索拉非尼，而多纳非尼的OS是优于索拉非尼。OS是我们评价一个药物疗效的常用的一个指标，从中看到多纳非尼未来的潜力。今年的5月11日，泽璟制药自主研发的多纳非尼已经收到了国家药品监督管理局（NMPA）下发的新药上市申请（NDA）的《受理通知书》，期待该药的早日获批上市，纳入医保。靶向单药的疗效有限，联合免疫成为一大热点。大家耳熟能详的应该是A+T方案，在今年NCCN荣登一线治疗之后，又在最新一期NEJM新英格兰杂志医学杂志（IF:70.67）中惊艳亮相！IMbrave150试验共纳入了501例既往未接受过系统性治疗的HCC患者，所有患者随机分组，分别接受A+T或索拉非尼单药治疗。研究主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点为客观反应率（ORR）和反应持续时间（DOR）。1、中位OS：NE vs 13.2m，6个月OS率为84.8% vs 72.2%，一年OS为67.2% vs 57.6%。
2、中位PFS：6.8 m vs 4.3 m；6个月PFS率为54.5% vs 37.2%。
3、ORR：27.3% vs 11.9%（ RECIST 1.1），其中A+T组共有18例（5.5%）患者达到完全缓解（CR）
4、DCR：73.6% vs 55.3%
5、DOR：≥6个月的患者比例为87.6% vs 59.1%
更值得关注的是，这项研究也公布了中国亚组的数据。在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚组患者OS为NE vs 11.4m（HR=0.44），患者6个月生存率达到87%，疗效比试验整体人群（84.8%）更出色！但肝癌一线治疗领域也不是罗氏一家独大的状态，默沙东家的K药（派姆单抗）联合仑伐替尼也奋起直追，基于KEYNOTE-524/Study116研究结果，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。在今年的ASCO的壁报讨论中，也更新了该项研究的临床数据（摘要号：4519，壁报号：127）。中位随访10.6个月时，37名患者继续接受治疗；平均治疗时间为7.9个月。1、 中位OS：22.0个月(95% CI ,20.4~NE)
2、 中位PFS：9.3个月(95% CI, 7.1~9.7)
3、 ORR：46% (95% CI ,36~56.3) ，CR达11%
4、 不良反应
≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%)；现在看来疗效确实不错，但为何说地位尴尬呢？其主要原因还是因为该试验还处在I期，正式获批之路漫长，而A+T方案已经获得NCCN指南的一线推荐。另外，在价格与可及性方面作为进口药物的可乐组合相较于国产免疫靶向药也无太大优势，这种前后夹击的情况下，可乐组合在肝癌领域的发展前后掣肘。本次ASCO口头报告了，PD-L1单抗Durvaluamb（德瓦鲁单抗,D药）联合CTLA-4单抗tremelimumab（T药）一线治疗晚期肝细胞癌的临床研究。该试验共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组：
1、T300+D组：患者使用300 mg T药+ 1500 mg D药 1个疗程后使用D药 [Q4W]
2、T75+D组：患者使用75mg T药+ 1500 mg D药4个疗程后使用D药 [Q4W]
3、单药D组：患者使用1500 mg（Q4W)
4、单药T组：患者使用750 mg（Q4W).
试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）：
1、mOS：18.7 (10.8-NR)vs11.3 (8.4-14.6) vs 11.7 (8.5-16.9) vs 17.1个月(10.9-NR)
2、ORR：22.7% (13.8-33.8) vs 9.5% (4.2-17.9) vs 9.6%(4.7-17.0) vs 7.2%(2.4-16.1)
3、3/4级不良反应：35.1% vs 24.4% vs 17.8% vs 42.0%
我们不难看出T300+D方案无论是从mOS还是ORR，都进一步支持了其在晚期肝细胞癌（aHCC）上的显著疗效。正在进行的HIMALAYA III期研究正在评估T300+D和D对索拉非尼一线治疗HCC的疗效(NCT03298451)，期待阳性结果！A+T、可乐组合和D+T组合纷纷荣登国际大会，疗效确实不容置疑，但是对于国内肝胆患者而言，性价比可能是很多患者最在乎的。目前国内肝癌一线联合治疗方案中备受瞩目的是双艾组合，该方案在肝胆领域开设较早，目前III期临床试验还在开展中。恒瑞的阿帕替尼二线治疗HCC已被纳入今年ASCO的口头报告，单药二线治疗晚期肝癌患者，中国患者人群 ORR 与 regorafenib 瑞戈非尼类似。而PD-1单抗卡瑞利珠单抗已经获批肝癌二线适应症，且是国内首个获批肝癌的PD-1单抗。双艾组合开展的是随机、对照、开放、国际多中心研究，计划入组550例（中国350例，美国欧洲等地200例）患者。此前的数据显示这一组合的ORR达50%，DCR达93.8%，期待III期临床结果。更期待其他本土药企在肝胆领域的临床试验可以早点报道，期待更多阳性结果。目前卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期临床试验还在开展中，我们平台也提供该试验的报名链接，有需求的患者朋友们可以点击文末的阅读原文。六、医保单抗：信迪利布局一线，DCR高达83.3%
信迪利单抗为国产PD-1单抗，IBI305为抗VEGF单克隆抗体，该研究分为IB期研究，分为两部分，其中第一部分是剂量递增试验，初始剂量为200 mg的信迪利单抗加7.5 mg / kg的IBI305，q3w（低剂量组n=29）。如果可以忍受，则将IBI305升高至15 mg / kg（高剂量组，n=21）。1.安全性：总的来说，可耐受，≥3级TRAE发生在6例患者（12.0％），其中高血压发生在2例患者（4％）。
2.客观缓解率(ORR)：低剂量组ORR为24.1％（95％CI：10.3-43.5），高剂量组ORR为33.3％（95％CI：13.3-59.0）。
3. 疾病控制率DCR：低剂量组DCR为75.9％（95％CI：56.5-89.7），高剂量组DCR为83.3％（95％CI：58.6-96.4）。
我们平台最近也在开展免疫联合抗血管的临床招募，一项评价HLX10联合HLX04治疗晚期肝细胞癌（HCC)患者的单臂、开放、多中心、临床II 期研究。其中HLX10为国产PD-1单抗，HLX04为抗血管生成抑制剂，欢迎大家报名。这项真实世界的回顾性研究在中山大学肿瘤防治中心开展，纳入6例初治晚期肝细胞癌患者，所有患者接受了6个周期HAIC，目前正在持续接受阿帕替尼和特瑞普利单抗治疗。经过中位随访时间7个月（3.9-8.3），所有患者均达到客观缓解，按RECIST评估，6例均为PR，而按照mRECIST评估，则3例CR和3例PR，截至数据分析日期所有患者均在持续缓解中。至客观缓解时间为1.3个月（0.7-2.0）。logAFP（基线: 3.2±1.6, 治疗后: 1.3±1.4; p = 0.029）和logPIVKA-II（基线: 4.4±0.6, 治疗后: 2.0±1.4; p = 0.006）均在治疗后显著降低。所有患者均出现的不良反应包括高血压、手足综合征以及厌食症。1、多纳非尼确实让人惊艳，但单枪匹马的疗效还是有限，期待看到多纳非尼和PD-1/PD-L1单抗的联合劲爆方案！
2、目前肝癌的厮杀集中在肝癌的一线，免疫联合成为大趋势。
先是进口药A药、K药、D+T都在肝癌一线布局，随后本土药企，恒瑞（双艾组合）、君实（拓益三联新疗法）、信达（信迪利单抗联合抗血管生成抑制剂）等都在肝癌有临床试验在开展。
3、BMS的O药单药虽然被NCCN指南收录在一线治疗方案中，但也是有条件的，对于靶向药物不耐受的患者。O+Y二线方案也是岌岌可危，所以我们也期待O药也参与肝癌一线的战场，狭路相逢勇者胜！
我们期待更多阳性的结果，期待更多方案在国内获批，更多新药可以进入医保，对患者来说，无论是疗效、可及性、价格，还是不良反应和生活质量都是极其重要的，也由衷期待患者都能找到适合自己的治疗方案。
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