胆管癌免疫新秀崛起，疾病控制率高达50%！

胆管癌中含有较高的突变负荷。相应地，dMMR/MSIH在胆管癌中也不低，胆管癌的免疫治疗前景美好。下文的研究探究CTLA4单抗：tremelimumab能否与微波消融安全结合，达到增强免疫疗效的效果。

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研究背景

大多数胆管癌患者发现时已到晚期，失去手术机会。吉西他滨联合顺铂已成为晚期胆管癌的标准一线治疗方案，但一线治疗进展后，没有标准的二线方案。通常后续的化疗方案是来自胰腺和其他胃肠道癌症的数据，其疗效有效或不确定。近年来，以生物标志物为基础的靶向治疗已显示出对小部分特定基因突变的化疗难治性胆管癌患者的临床活性，如FGFR、IDH靶点。

免疫检查点抑制剂在胆管癌的临床活性令人鼓舞。Keynote-158试验的胆管癌队列中，pembrolizumab单药治疗104例胆管癌患者，总体有效率为5.8%。已有试验证实了tremelimumab联合射频消融通过诱导肿瘤内CD8+T细胞积聚而产生对肝细胞癌的抗肿瘤活性，总体有效率达26%。本项研究评估tremelimumab联合微波消融治疗难治性胆管癌的安全性和有效性。

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试验设计

试验招募了20例难治性胆管癌患者，既往至少接受过一线化疗后进展，入组患者接受每4周静脉注射10 mg/kg的Tremelimumab，共6次。在第36（± 4）天患者接受微波消融治疗。每8周进行一次增强CT或者MRI检查。试验主要目的是确定tremelimumab联合微波消融治疗晚期胆管癌的可行性，这些患者接受了至少一线化疗并进展。次要目的是通过免疫学参数、安全性、有效性确定治疗的免疫反应。

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患者基线特征

试验纳入的男性、女性患者比例相同，所有入组患者体能良好，ECOG 0-1分，20例患者包括12例肝内胆管癌、6例肝外胆管癌、2例胆囊癌。16例患者既往接受至少2线化疗后进展，4例患者既往只接受一线吉西他滨+顺铂后进展。

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试验结果

16例患者可评估疗效，总体有效率为12.5%，疾病控制率为50%。

2例患者出现部分缓解（1例持续8个月，1例持续18.1个月），5例患者病情稳定，最长持续6.2个月（1.8-6.2月）

中位PFS、TTP和OS分别为3.4月、3.3月、6.0月。

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安全性

所有患者均接受了至少一次tremelimumab治疗，并全部接受了微波消融治疗。因此，分析了20例全部患者的安全性。所有患者出现至少一次治疗相关不良反应，1-2级为主（81.5%），不需要药物干预。最常见的治疗相关不良反应是淋巴细胞减少、AST升高、碱性磷酸酶升高、低钠血症、血小板减少症、白血球减少症、ALT升高、腹泻、皮疹。5例患者出现至少一次4级不良反应，其中3例患者确定与治疗有关，包括淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和低血压。

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案例分析

患者1

2例部分缓解的患者均被诊断为壶腹癌。第一例患者为63岁男性，惠普尔手术后，手术边缘阴性，但淋巴血管侵犯阳性。术后患者接受吉西他滨化疗联合放疗，随后吉西他滨单药治疗5个月。复发后，接受FOLFIRINOX化疗，病情继续恶化，换成吉西他滨+白蛋白紫杉醇。

最后患者参与tremelimumab联合微波消融的临床试验，除了轻微的疼痛和皮肤瘙痒，患者的耐受性良好。靶病灶大小减小了55%。然而7个月后，患者病情恶化，出现了多个新的肝脏转移灶，最终几周后患者去世。

患者2

第二位患者为50岁女性，被诊断为Ⅳ期壶腹腺癌合并肝转移，患者入组临床试验前，接受FOLFIRINOX化疗、吉西他滨+白蛋白紫杉醇化疗，病情没有得到控制。患者在第5次使用tremelimumab后，出现3级结肠炎，因此停止用药。通过非肠道强的松治疗，症状缓解。

尽管停止治疗，患者一年多来病情没有复发，重复活检证实无复发性疾病，残留的肿大的纵隔淋巴结活检显示，非坏死性肉芽肿性炎症。

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总结

这是首次研究tremelimumab联合微波消融治疗晚期胆管癌的可行性、安全性和有效性。研究结果显示耐受性良好，只有不到10%的患者出现3-4级毒副反应，主要是血液学毒性，只有1例患者出现3级免疫相关肠炎导致治疗中断，没有观察到毒性相关死亡。tremelimumab诱导的免疫应答与局部抗肿瘤活性的相关性有待进一步研究。

Reference：Tremelimumab incombination with microwave ablation in patients with refractory biliary tractcancer