2018GW-ICC 高血压药物联合治疗现状与展望
无论何种降压药物，单药治疗只能有效降低部分患者的血压，大部分患者需要联合至少2种药物以达到目标值。因此采用两种或两种以上的降压药物进行联合治疗以提高高血压控制率已被各国指南所推荐。追溯联合治疗的理念最早源于我国20世纪60年代初期，上海市高血压研究所从血压调节机制着手，成功研制了全国第一个复方制剂(复方降压片)，开创了联合治疗的新纪元。但传统的复方制剂并不能满足高血压治疗学的发展。随着高血压研究领域的迅速发展及一系列大型临床试验的证据，呈现出越来越多的联合治疗问题。
1
高血压需要联合治疗的原因
高血压的发病机制非常复杂，涉及多种因素，如交感神经兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、体液容量增多、内皮功能紊乱等，几种因素集于一位病体的现象经常存在。而目前的五大类降压药物，各自仅针对一种发病机制，对于多种混杂因素的病人若只用一种机制的降压药物，自然只能起部分降压作用。而不同机制的降压药物联合使用，药物间有生理学和药理学上的协同作用，与单药治疗相比不仅增加疗效，且互相抵消副反应，可能带来更大的获益。一系列循证医学提供了联合治疗获益的依据。
1.1联合治疗获更高的血压控制率及达标率
HOT研究对中重度18790例高血压病人，随访3.8年后采用由一种逐增到几种降压药物联合治疗方案。单一用药由最初63%降为33%，而联合用药由37%提高到67%，使降压有效率由42%~50%升高到93%。可见联合用药是提高控制率的关键因素之一。另1项包括42项研究(10 968位患者)的Meta分析提示，联合两种降压药物的降压效率明显优于单药增加剂量。INVEST研究发现，联用多种降压药物能才使70%的高血压患者血压低于140/90 mmHg，其中，82%的患者需要2种以上药物治疗，51%需要3种以上药物。在UKPDS、ABCD、HOT、MDRD和AASK这5项研究中，为了使血压达标，患者平均使用了3.2种不同种类的降压药物。正在进行的中国高血压综合防治研究(CHIEF)是一项多中心、随机化、对照临床研究，初始用小剂量氨氯地平与替米沙坦或复方阿米洛利联合治疗，可明显降低高血压患者的血压水平，高血压的控制率可达80%左右。
1.2联合治疗使更多的心脑血管患者获益
在联合用药的高血压治疗的随机对照研究中，ADVANCE研究对ACEI联用利尿剂和安慰剂的效果进行了比较，11140例2型糖尿病患者随机分组，经过4.3年的随访，结果ACEI利尿剂联合较安慰剂组，平均血压下降5.6/2.2 mmHg；严重大血管或微血管事件的相对危险度降低9%，心血管死亡的相对危险度降低18%，各种原因的死亡降低14%。FEVER研究对CCB联用利尿剂和单用利尿剂进行了比较。结果显示，联合治疗组主要终点脑卒中的发生率降低28%(P=0.0002)，次要终点事件中，所有心脏事件减少34%，冠脉事件减少32%，全因死亡率下降30%，心血管病病死率下降32%。
2
高血压联合治疗的原则及推荐联合方案
2.1联合治疗原则
首先推荐不同降压类型药物之间的组合，先采用两种不同降压药物组合。可以选择单片复方制剂，也可以选择自由联合配伍。前者使联合治疗方便可行，依从性好；后者则更为灵活，体现个体化治疗。
原则上同类降压药物不同时使用，如不推荐肾素-血管紧张素系统药物联合β受体阻滞剂。如果两种降压药的不良反应相同或相似亦不宜联合。如 β受体阻滞剂与缓释异搏定都具有心脏抑制作用 ， 合用后可能引起严重的房室传导阻滞 ，不宜联合。β受体阻滞剂与缓释恬尔心亦应慎用。两种排钾利尿药如氢氯噻嗪或含氢氯噻嗪的复方制剂 ( 如珍菊降压片 ) 与吲哚帕胺合用 ， 可引起严重的低钾血症。由于 NTARGET 和 ALTITUDE 研究的结果 ， 目前禁止两种 RAS 阻滞剂的联用 。在ONTARGET 试验中 ，ACEI-ARB 的联用伴随着终末期肾病的显著增加 ； 由于在 ACEI 或 ARB 治疗基础上加用肾素抑制剂阿利吉仑 ， 使得高血钾增加 ， 终末期肾病患者和卒中患者增多，ALTITUDE研究被提早终止。
如果使用两种合理联合药物，血压仍然控制不理想，那就需要三种药物联合，一般应该包括一种利尿剂在内。如果使用包括利尿剂在内的3种合理足量的联合治疗后血压仍然不能控制时，需要转往高血压专科诊治。
2.2推荐联合方案
至于可选择的联合治疗方案，2013 ESH/ESC指南推荐5种联合首选用药方案为:血管紧张素受体拮抗剂联合噻嗪类利尿剂或钙拮抗剂，血管紧张素转换酶抑制剂联合噻嗪类利尿剂或钙拮抗剂；钙拮抗剂联合噻嗪类利尿剂。2008年ACCOMPLISH研究首次揭示以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)为基础的联合治疗对高血压高危患者起始联合的益处。虽然该研究结果显示ACEI联合钙通道阻滞剂(CCB)优于ACEI联合利尿剂，但目前并没有更多的临床研究在其他人群中证实这一结论。实际这两种组合同属优化组合，对不同的人群各具有优势。
理论上β受体阻滞剂与利尿剂联合可能会因代谢方面的不良影响而消弱其降压获得的益处，但这一组合循证医学较多，是早期最常用的联合用药方式。SHEP和STOP研究显示，与安慰剂相比，β受体阻滞剂+利尿剂可使老年收缩期高血压卒中的发生率分别下降42%和36%。而在ELSA和CONVINCE研究中，并未发现β受体阻滞剂+利尿剂与CCB+利尿剂治疗在研究终点心血管事件方面有显著性差异。ALLHAT研究比较了β受体阻滞剂+利尿剂与CCB+β受体阻滞剂及ACEI+β受体阻滞剂，均未发现有心血管事件差异。但在LIFE研究中，发现ARB+利尿剂组合优于β受体阻滞剂+利尿剂，使卒中下降26%。ASCOT研究也发现，AECI+CCB联合明显优于β受体阻滞剂+利尿剂联合，且研究还发现在糖尿病易感人群中，“β受体阻滞剂+利尿药”组合引起新发糖尿病病例多于其他组合，故在糖尿病易患人群中不推荐此组合。
CCB+利尿剂组合与ARB+利尿剂组合孰更优?VALUE研究显示，CCB+利尿剂组合较ARB+利尿剂血压下降2.2/1.6 mmHg，致死和非致死性心肌梗死风险下降19%，提示降压药物的心血管保护作用是建立在有效的血压下降的基础上。但2015年台湾高血压指南修订版没有将CCB+利尿剂组合列入优化组合中。
3
高血压联合治疗的启动时间与策略
对于何时启动联合治疗，一直以来都有争论。2013 ESH/ESC高血压诊治指南指出，问题不在于是否需要联合治疗，而是联合治疗是否均要在单药治疗之后，或者何时可以初始联合用药。
3.1单药起始不达标先单药足量后再联合治疗
如ALLHAT研究:氯噻酮、氨氯地平和赖诺普利三组分别以小剂量起始，血压不达标分别加倍，仍不达标再增加第2种药物，随访5年达标率分别为68.2%、66.3%和61.2%。ASCOT研究也是起始单药治疗。入选19257例合并多种危险因素的高血压患者，随机分组使用氨氯地平5 mg和阿替洛尔50 mg，血压不达标分别加倍至10 mg和100 mg，仍不达标氨氯地平组+培哚普利4 mg，阿替洛尔组+苄氟噻嗪1.25 mg，继续不达标，培哚普利加至8 mg，苄氟噻嗪2.5 mg，再不达标增加第3种药物。研究结束时，培哚普利组和对照组血压降幅分别达到27.5/17.7 mmHg和25.7/15.6 mmHg，而培哚普利治疗组不仅血压控制更优，总心血管事件较对照组有显著下降，总心血管事件和全因死亡分别降低16%和11%。
3.2单药起始不达标先联合治疗后再提升剂量
如INVEST研究3分为维拉帕米尔组240 mg和阿替洛尔组50 mg，血压不达标联合维拉帕米尔240 mg+群多普利2 mg，和阿替洛尔组50 mg+氢氯噻嗪25 mg，仍不达标分别增加剂量维拉帕米尔360 mg+群多普利4 mg及阿替洛尔组100 mg+氢氯噻嗪50 mg；再不达标增加第3种药物维拉帕米尔360 mg+群多普利4 mg+氢氯噻嗪25 mg及阿替洛尔组100 mg+氢氯噻嗪50 mg+群多普利2 mg；必要时所有药物达最大剂量。两组在在降低病死率，减少心梗发生以及预防中风上的效果相当。只是使用钙通道阻滞剂的患者心绞痛和新发糖尿病的几率更低，而使用β受体阻滞剂的患者则对心力衰竭的控制更出色。再看LIFE研究，采用氯沙坦或阿替洛尔单药起始，如不达标先联合第二种药物氢氯噻嗪，仍不达标再提升氯沙坦和阿替洛尔的剂量，最后仍不达标可调整氢氯噻嗪剂量并加用其他药物。结果发现两组血压降幅接近，但氯沙坦组血压控制和终点事件取得良好结果。
3.3起始联合治疗不达标再提升剂量
这一研究策略的代表是ACCOMPLISH研究。该研究入选11506例高危高血压患者，起始贝那普利20 mg+氨氯地平5 mg或贝那普利20 mg+氢氯噻嗪12.5 mg联合治疗，血压不达标先提升ACEI药物剂量，进而提升CCB和利尿剂的剂量，如仍不达标再联合第三种药物。研究结束时，两组达标率均达到70%以上，ACEI+CCB组主要终点事件降低20%。基于这一系列研究证据，JNC8推荐3种治疗策略同等重要:(1)先选用一种药物治疗，逐渐增加至最大剂量，若血压仍不能达标则加用第二种药物；(2)先选用一种药物治疗，血压不达标时不增加该药剂量，而是联合应用第二种药物；(3)若基线血压≥160/100 mmHg，或患者血压超过目标血压20/10 mmHg，可直接启动两种药物联合治疗(自由处方联合或用单片固定剂量复方制剂)。JNC8推荐几种治疗策略并存，充分体现个体化因素，最终决策由诊治医生掌握。
综上，联合治疗是提高控制率的重要治疗策略，也是提高患者依从性的一种可行方法。具体临床实践中，医生必须按每一个病人的个体状况，有无并发症及合并症等，根据联合治疗的原则，制定一个合理的联合用药方案。尽管已有一些临床试验对联合治疗的达标率提高及心血管保护作用给予了充分的肯定，但对于不同的人群究竟选择何种联合治疗方案更有获益并没有得到解决。建议进一步开展多中心、大规模的前瞻性研究，以探索不同联合治疗的适宜人群，使更多病人血压控制达标，减少心血管疾病风险。