得益于药政改革、技术红利和资本投入，中国创新药发展态势持续向好。自2016年以来，国家药品管理局已批准了近200款创新药。与此同时，还有数百个创新药正处在临床开发的中后期，有望在未来几年陆续上市。医药魔方数据显示，国内创新药项目在靶点和适应症方面集中度较高，以VEGF/VEGFR、PD-1/PD-L1、CD19、HER2等靶点为代表的临床项目高达数百个，且大多集中在肿瘤适应症。
创新药靶点扎堆令人喜忧参半。喜的一点在于，多数靶点多为fast follow，成药性相对确切，待它们大量上市后，可以预期到价格会下降，提高中国肿瘤患者在创新药使用上的可及性。忧的一点则是，未来众多同质化产品在存量市场“拼低价”的模式能否让创新生态可持续？以及医生/患者面对同类型产品究竟该如何选择？在此背景下，便有行业人士疾呼，真实世界研究（Real World Study，RWS）或成为创新药“出圈”的途径之一，是创新药PK的下一个战场。
有人将2020年比作“中国真实世界研究的元年”，因为国家药监局2020年1号文颁给了“真实世界”。2020年1月，国家药监局药品审评中心（CDE）发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》（下称《指导原则》），这是继2019年5月CDE发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》（下称《征求意见稿》）后，对真实世界证据（Real World Evidence，RWE）支持药物研发和上市规则的进一步明确和细化，并明确了RWE在药物监管决策中的地位和适用范围，该原则的颁布被业界评为“里程碑事件”，RWS在行业引发的讨论和关注度也越来越热。
支持药物监管决策的RWS路径（实线所示）
RWS起源于实用性的临床试验，是在较大样本量基础上，根据患者的实际病情和意愿选择治疗措施，并开展长期评价。按照CDE定义，真实世界数据（Real World Data，RWD）是RWS的基础，前者包括与患者使用药物以及健康状况有关的和/或来源于各种日常医疗过程所收集的数据。RWD经过分析后能用于支持药物上市研究的证据便是RWE。
RWE的概念最早可以追溯到2016年12月奥巴马签署《21世纪治愈法案》，经过5年多的发展，RWD用于RWS的指导规范逐步清晰、RWE支持药品研发和审评决策的政策法规逐步明朗。根据《指导原则》，RWE的主要用途包括5方面：
为新药注册安全性和有效性证据；
提供现有药品标签变更证据；
上市后安全性和有效性评估；
研发传统中药制剂；
用于支持监管决策的其他用途。
在创新药未上市之前，药企通过随机对照试验（RCT）证明“与安慰剂相比，XX药疗效显著”。随着中国创新药的大力发展催生更多的创新药上市，创新药之间的竞争加剧。比如说目前PD-1/L1领域，目前有数十家产品在该领域发力，企业或需要通过RWS结果强调“XX药较YY药，疗效更显著”，以显示自家产品较竞品的优势。创新药采用RWS，除了强调较竞品的优势，还有可能在临床实践的超适应证用药的情况下，收集并分析这些数据可探究药物在尚未获批的疾病及人群中的疗效，进而为上市后药物扩大适应证提供可能。今年4月，FDA批准了Ibrance（哌柏西利）新适应症的补充申请，联合一种芳香酶抑制剂或者氟维司群用于治疗男性HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌。此次批准也是FDA基于真实世界用药数据。与RCT相比，RWD来源于真实世界，或比RCT研究更符合临床情况，同时无需用额外的时间去积累和采集数据，节省研究时间和成本。但由于RWS的多样性、设计的复杂性、分析方法的高要求和对结果解释的不确定性，加上RWS在中国仍处于起步阶段，其实际操作中仍存在诸多障碍。根据《指导原则》的定义，RWD的常见来源包括但不限于卫生信息（HIS）、医保、疾病登记、国家药品不良反应监测哨点联盟（CASSA）、自然人群队列和专病队列数据库、组学相关数据库、死亡登记数据库、患者报告结局数据、应用医用移动设备以及其他特殊数据源。《征求意见稿》和《指导原则》的主要执笔人之一、南方医科大学公共卫生学院生物统计学系教授陈平雁在接受记者采访时提到，目前中国在RWD向RWE转化过程中，仍面临基础建设不足、标准不统一、共享障碍、数据质量低等问题。据他透露，在数据共享方面，尚无统一的可行方案，目前更多的是由研究申办方自下而上建立数据系统，在一定程度上导致部分医院的优质RWD得不到使用。“目前RWS政策障碍主要在医学信息的数据共享方面，我们没有相关政策使RWS能够开展下去，所以现在是数据孤岛，数据可及性方面也存在较大障碍。”陈平雁坦言，“虽然有时大家可以建立数据共同平台，但到了用的时候，和医院签约可能就出现困难，不见得所有医院都会配合；另外数据所有权也还存在政策上的不确定性。”事实上，医学数据共享是全球性难题，各国亦有不同应对方案。精鼎医药（Parexel）亚太区数据科学负责人冯胜曾对外讲述，美国国立卫生研究院（NIH）曾以国家名义召集16家大型制药企业，进行试验方案和试验数据共享，各家药物研究可以进行单臂设计，共用一个对照组；此外，为解决数据所有权纠纷，一些私人企业通过和医院合作，对数据进行共同使用，最后只对数据进行总结呈现，从而避免数据所有权纠纷。真实世界研究的另一挑战便是研究的真实性和数据可信度问题。不过在也有一些观点认为，数据造假或不真实不是RWS本身的问题，RCT研究同样可能出现恶意造假问题。如何获得高质量的证据才是RWS的核心，这可能不仅需要CRO公司主导前瞻性，还需要申报方加强对回顾性RWE的研究力度。在机遇与挑战并存的情况下，以及创新药的推广模式逐渐从商业推广转变为学术推广的大势所趋下，真实世界研究极有可能成为创新药PK的下一个战场。创新药企将如何布局真实世界研究？我们也将持续关注。
