补体C5a抑制剂可代替激素用于AAV
「Journal Club」09期
NO.1
抗尿路感染新策略
局部诱导膀胱Th1反应以对抗尿路感染
💊 反复发作的尿路感染(UTI)长期困扰着多达三分之一的成年女性
💊 尽管急性UTI可以通过抗生素的使用而被有效控制，但是抗生素并不能防止复发
💊 由于缺乏有效的佐剂，以及肠胃外疫苗诱导产生的抗体很难到达膀胱，所以UTI疫苗的研发迟迟没有成功
💊 既往研究发现UTI引发的是T辅助细胞2(Th2)免疫反应(针对膀胱修复)，而不是T辅助细胞1(Th1)(针对膀胱细菌清除)，而复发性UTI则因较弱的Th1反应进一步促进感染，每次感染都会导致一个自我延续的循环
💊 在这项研究中，开发了一种含有Th1极化佐剂的局部疫苗，可以激发Th1膀胱反应，促进细菌清除
💊 试验方法
👉🏻 动物模型：携带Th1标记物的干扰素-γ(IFNγ)报告基因(Great)小鼠
👉🏻 提取尿路致病性大肠杆菌(UPEC)菌株J96的裂解物，重悬于PBS或含有CpG寡脱氧核苷酸(CpG oligodeoxynucleotide，ODN，一种Th1极化佐剂)的PBS中
👉🏻 用上述两种含有或不含有CpG ODN佐剂的J96裂解物经膀胱(通过尿道)对Great小鼠进行免疫
💊 结果
👉🏻 CpG ODN佐剂组的膀胱Th1反应显著增强，并且呈现剂量依赖性👇🏻👇🏻👇🏻
👉🏻 和完全没有经过UPEC J96菌株免疫的小鼠相比，两组免疫小鼠细菌负荷量(CFU)明显减少。并且，14天后50%的接种疫苗组小鼠能够完全清除膀胱细菌👇🏻👇🏻👇🏻
👉🏻 尽管循环中UPEC特异性IgG水平相似，IFNγ敲除小鼠显示细菌清除受损,提示局部Th1反应的作用在细菌清除过程中至关重要
👉🏻 此研究还添加了第二个佐剂---白介素-12(IL-12)，与单一CpG ODN佐剂相比，两大佐剂激发了更强大的Th1反应和细菌清除
👉🏻 试验中，Th2反应没有受到影响
👉🏻 抗原特异性：评估了抗原FimH和鞭毛蛋白。只有由FimH和CpG组成的制剂才能引起膀胱中IFNγ 水平的提高和细菌负荷的最大清除
👉🏻 接种途径：与皮下注射相比，膀胱途径对FimH CpG的反应更明显，具保护性更强
👉🏻 在连续3次UTI(易复发)的小鼠中，UPEC J96裂解物疫苗仍然能够清除细菌并产生干扰素反应
💊 结论
升高的Th2和Th1反应可能是复发性尿路感染的原因。使用Th1极化佐剂进行膀胱内接种可有效清除细菌并预防复发性尿路感染
NO.2
Avacopan治疗ANCA相关性血管炎
💊 在大多数肾小球疾病中，补体系统参与了肾损伤的发病机制
① 补体系统得被消耗或激活：狼疮性肾炎(LN)和C3肾小球病等疾病中
② 补体参与微妙得IgA肾病等疾病
💊 在抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)中，补体不会被全身消耗，并且在寡免疫复合物性的小球病变中，局部的补体激活也不常见
💊 尽管如此，在啮齿动物AAV模型中观察到补体成分5a(C5a)受体拮抗剂的有效作用
💊 随后进行的2期临床试验表明，C5a受体拮抗剂 Avacopan在与环磷酰胺或利妥昔单抗联合用于AAV的初始治疗时，与口服糖皮质激素一样有效
💊 最近报道的ADVOCATE试验是一项3期随机对照试验，该试验在利妥昔单抗或环磷酰胺的背景下比较了avacopan与口服泼尼松治疗新诊断或复发AAV的疗效
💊 目的：确定avacopan在诱导缓解方面是否不劣于或优于泼尼松
💊 对象：超过80%的入组患者患有肾血管炎，43%为抗蛋白酶3阳性，57%为抗髓过氧化物酶阳性，约66%的患者接受了利妥昔单抗治疗，而33%的患者接受了环磷酰胺免疫抑制治疗
💊 方法：AAV患者按1:1的比例分配到接受Avacopan(30mg)bid，或者口服泼尼松逐渐减量治疗。所有患者均接受环磷酰胺(随后是硫唑嘌呤)或利妥昔单抗治疗
💊评价标准：伯明翰血管炎活动评分(Birmingham Vasculitis Activity Score，BVAS)，共为0-63分，分数越高说明疾病活动度越强
💊主要终点
① 缓解：定义为BVAS为在26周时为0分。
② 持续缓解：定义为BVAS评分于26和52周时均为0分。
💊 结果：
👉🏻 共有331名患者接受了随机分组；166人接受Avacopan，165人接受泼尼松治疗。两组的基线平均BVAS均为16
👉🏻 Avacopan组接受的平均泼尼松等效剂量为1349mg，而泼尼松组的平均剂量为3655mg
👉🏻 在第26周，Avacopan治疗组72.3%达到了缓解终点，泼尼松组70.1%达到缓解(估计共同差异：3.4个百分点；95%[CI]：-6.0至12.8；非劣效性P<0.001；优越性P=0.24)👇🏻👇🏻👇🏻
👉🏻 Avacopan组65.7%持续缓解，而泼尼松组为54.9%(估计共同差异；12.5个百分点；95%[CI]：2.6至22.3；非劣效性P<0.001；优越性 P=0.007)
👉🏻 两组肾功能均有所改善，但在Avacopan治疗组的患者中改善更大，尤其是eGFR<30 ml/min/1.73 m2进入研究的患者
👉🏻 Avacopan组缓解后AAV复发也减少，风险比为0.46(95%[CI]：0.25-0.84)👇🏻👇🏻👇🏻
👉🏻 Avacopan 组的糖皮质激素相关毒性较少，与健康相关的生活质量指标较好。Avacopan(37.3%)和泼尼松(39.0%)两组治疗者不良和严重不良事件发生率相似
💊 结论
在此项AAV患者治疗的临床试验中，Avacopan在第26周第一缓解终点上不劣于但也不优于泼尼松治疗组。而在第52周持续缓解中，Avacopan治疗优于泼尼松。所有患者均接受了环磷酰胺或利妥昔单抗治疗。该试验中未涉及Avacopan超过52周的安全性和临床效果
💊 ADVOCATE试验的重要意义
👉🏻 如果通过抑制C5a来控制炎症，那么用于治疗 AAV的糖皮质激素的剂量可大大减少。进入试验的患者在确诊时通常已经开始使用糖皮质激素(静脉注射和/或口服)，因此Avacopan组只是减少了类固醇治疗的剂量，而不是不含类固醇
👉🏻 在Avacopan治疗的患者中使用的大约1.3g糖皮质激素是否对其有益结果有显著贡献仍有待观察
👉🏻 究者们需要继续致力于研发和改进一种完全不含类固醇的AAV治疗方案。
NO.3
RNAi疗法
Lumasiran，治疗1型原发性高草酸尿症的RNAi疗法
💊 1型原发性高草酸尿症(PH1)是一种罕见的遗传性疾病，表现为草酸盐产生过多，草酸盐沉积在骨骼、视网膜、心脏和皮肤，通常在儿童期出现肾结石、肾钙质沉着症、肾衰竭和全身性草酸盐沉积症
💊 PH1是由AGXT基因突变引起的，以常染色体隐性模式遗传。在一般人群中，估计疾病患病率约为每100,000人中1至3人
💊 该AGXT基因编码肝脏特异性过氧化物酶体酶丙氨酸-乙醛酸转氨酶。这种酶的缺乏会导致草酸盐过量产生
💊 该疾病治疗选择是非常有限的，大多数都是通过大量摄入液体来减少结石形成和预防肾损伤。对于进展为肾功能衰竭的儿童，移植是最好的治疗选择。然而，仅靠肾移植是不够的，因为移植的肾脏仍然会受到持续和反复的草酸盐损伤
💊 同时肝肾移植将替代有缺陷的酶，并将草酸产量恢复到正常水平。然而，移植与显著的发病率和死亡率相关，且并非没有风险
💊 在此项研究中，作者进行了一项3期多国双盲随机对照试验，比较lumasiran与安慰剂对年龄≥6岁的PH1儿童的疗效和安全性
💊 Lumasiran是一种肝脏定向RNA干扰(RNAi)试剂，通过降解编码乙醇酸氧化酶的mRNA来减少肝脏草酸的产生并增加乙醇酸的浓度
💊 试验对象：符合条件的参与者必须具有经基因分析证实的PH1诊断，估计肾小球滤过率>30 ml/min/1.73m2和24小时尿草酸盐排泄至少 0.7mmol/24h/1.73 m2
💊 试验方法：共有39名患者接受了随机分组，26 人被分配到Lumasiran 组，13人被分配到安慰剂组
💊 主要终点：从基线到第6个月的24小时尿草酸盐排泄的百分比变化
💊 次要终点包括：血浆草酸盐水平从基线到第6个月的百分比变化和第6个月24小时尿草酸排泄不高于正常上限1.5倍的患者百分比范围
💊 试验结果
👉🏻 接受Lumasiran治疗的患者的主要终点(24小时尿草酸排泄量)迅速且持续地减少了65.4%。相比之下，安慰剂组为11.8%
👉🏻 大多数接受Lumasiran治疗的参与者在初始治疗后第6个月尿草酸盐正常或接近正常
👉🏻 Lumasiran组的血浆草酸盐水平也显著降低。这些治疗效果在所有亚组中都是一致的
👉🏻 Lumasiran的不良反应通常是可以接受的，轻微的注射部位反应是最常见的不良反应
💊 试验意义：
尽管本研究未分析其他重要结局，包括肾结石的发生率、肾衰竭的风险、系统性草酸中毒和器官移植的需要。但这些当前的研究结果表明，已获批的Lumasiran有望为PH1儿童肾功能衰竭和全身性草酸中毒的预防
NO.4
停止生命维持措施后的无脉博持续时间
💊 循环性死亡后捐赠(Donation after circulatory death，DCD)正在成为移植器官的主要来源
💊 根据循环系统标准判定死亡后的器官捐献方案大多建议，应观察到无呼吸和无脉搏(应用动脉导管监测仪)5分钟，但临床实践中的观察时间从2分钟至10分钟不等。经过这段时间之后，如果不再尝试重新启动血液循环，且血液循环也未自发恢复，则可认为血液循环永久性丧失，可以开始摘取器官
💊 器官捐献前的最短无脉搏持续时间尚未得到很好的研究
💊 此项为多中心前瞻性观察性研究，对退出维持生命措施后死亡的成年人的心脏电活动和搏动活动恢复的发生率和时间进行了研究，使用连续血压和心电图(ECG)进行30分钟的监测
💊 研究对象：2014年5月1日至2018年5月1日期间，共纳入3个国家的631名患者。共计1,999例患者接受了筛选，631人被纳入本研究👇🏻👇🏻👇🏻。
💊 入组患者的基线数据👇🏻👇🏻👇🏻。
💊 研究中经临床医生报道的仅有5例患者(1%)在停止生命支持措施后心输出量短暂恢复。然而，根据回顾性临床报告的心脏活动、呼吸运动或这两者恢复情况的波形分析，14%的患者恢复心脏活动
💊 大多数心脏活动的恢复发生在1到2分钟的无脉搏期之后，最长的恢复发生在4分20秒👇🏻👇🏻👇🏻。
💊 结论
👉🏻根据波形的回顾性分析结果，撤除患者的生命维持措施后，14%的患者在无脉搏后短暂恢复了至少一个周期的心脏活动；而床旁评估仅发现了其中的1%
👉🏻 上述事件发生在无脉搏后4分20秒内，因此，用于确定循环死亡的最短无脉搏持续时间为5分钟，有效地排除了临床和心电图心脏功能的恢复
点击左下角的“原文链接”，可以下载四篇文献的全文
Ref
1 Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118:e2026461118.
2 N Engl J Med. 2021;384:599–609.
3 N Engl J Med. 2021;384:1216–1226.
4 N Engl J Med. 2021;384:345–352.
by 很咸的饭团🍙
微信号｜肾世风云
喜欢~就关注我吧~