胸段食管鳞状细胞癌患者淋巴结转移特点：407 例临床分析
崔健，孙晓，隋天一，刘傲，矫文捷
青岛大学附属医院 胸外科（山东青岛 266003）
通信作者：矫文捷，Email：jiaowj@qduhospital.cn
关键词：食管癌；食管切除术；淋巴结转移；危险因素
引用本文：崔健，孙晓，隋天一，刘傲，矫文捷. 胸段食管鳞状细胞癌患者淋巴结转移特点：407 例临床分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2020, 27(9)1063-1069. doi: www.tcsurg.org/article/10.7507/1007-4848.202003151
摘 要
目的 研究胸段食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的淋巴结转移特点及危险因素。
方法 回顾性分析 2012 年 12 月至 2018 年 10 月于青岛大学附属医院胸外科接受食管癌根治性切除术的 407 例 ESCC 患者的临床资料，其中男 390 例、女 17 例，中位年龄 63（38～82）岁。食管病变位于胸上段 26 例，胸中段 190 例，胸下段 191 例。
结果 407 例患者中，232 例（57.0%）发生颈部、胸部和/或腹腔淋巴结转移。颈部，上、中、下纵隔及腹腔淋巴结转移率分别为 0.7%、8.8%、21.4%、16.7% 及 37.1%。单纯邻近淋巴结转移占 50.0%，多级或跳跃性淋巴结转移分别占 29.3% 和 20.7%。多因素分析显示食管病变长度、T 分期、肿瘤细胞分化程度、脉管癌栓和神经侵犯均是淋巴结转移的独立危险因素。
结论 胸上、中、下段 ESCC 的淋巴结转移率相似，主要发生单纯邻近淋巴结转移，其次是多级性和跳跃性淋巴结转移。食管病变长度、T 分期、肿瘤细胞分化程度、脉管癌栓和神经侵犯是淋巴结转移的独立危险因素。根据肿瘤部位及病变特点选择术式及清扫范围。
正 文
食管癌是我国最常见的癌症之一，尤其是在我国北方地区[1]。淋巴结转移是食管癌常见的转移途径，因其作为食管癌重要的预后预测因素而成为研究热点。了解淋巴结的转移规律对临床治疗有重要价值，为确定手术切除范围和术后放疗靶点提供依据。在中国，超过 90% 的食管癌患者为食管鳞状细胞癌（ESCC），为探讨胸段 ESCC 淋巴结的转移规律及淋巴结清扫的临床意义，我们回顾性分析我院接受食管癌手术治疗的胸段 ESCC 患者临床资料，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析 2012 年 12 月至 2018 年 10 月于青岛大学附属医院胸外科接受食管癌根治性切除术的 ESCC 患者 407 例。纳入标准：（1）经组织病理学确诊为胸段 ESCC；（2）术前经查体、B 超、计算机断层扫描（CT）检查未发现锁骨上或颈部淋巴结、腹部淋巴结转移；（3）患者术前未接受任何治疗；（4）接受食管癌根治性切除术；（5）可获得包括患者病史、手术记录、病理报告的所有数据。排除标准：（1）组织病理学诊断为合并其它病理类型的复合鳞癌；（2）术前发现患者锁骨上、颈部淋巴结或腹部淋巴结转移；（3）患者已接受术前化疗或放疗；（4）手术方法不是食管癌根治性切除术；（5）患者有其它恶性肿瘤病史。
1.2 淋巴结图谱
根据日本食管疾病学会（JSED）的指南命名淋巴结，并分为 3 组：颈部淋巴结、胸部淋巴结、腹部淋巴结[2]。颈部淋巴结包括颈食管旁淋巴结（101）、颈深淋巴结（102）、咽后淋巴结（103）和锁骨上淋巴结（104）。但在本研究中，101～103 淋巴结被分组并命名为颈部淋巴结。胸部淋巴结进一步分为 3 个亚组：上、中、下纵隔。上纵隔淋巴结是胸上段食管旁淋巴结（105）和胸段气管旁淋巴结（106）。中纵隔淋巴结包括隆突下淋巴结（107）、胸中段食管旁淋巴结（108）、主支气管旁淋巴结（109）和后纵隔淋巴结（112）。下纵隔淋巴结包含胸下段食管旁淋巴结（110）和膈上淋巴结（111）。“R”表示右侧，“L”表示左侧。
1.3 淋巴结转移的模式
在当前的研究中常用以下定义来描述淋巴结转移的模式[3]。淋巴结转移的方式可分为三类：（1）与食管病变部位在同一节段发生的邻近淋巴结转移（如胸中段 ESCC 仅转移至中纵隔淋巴结）；（2）在邻近淋巴结和其它淋巴结（包括颈部淋巴结、纵隔淋巴结、腹腔淋巴结）发生的多层次淋巴结转移；（3）跳跃性淋巴结转移，原发性肿瘤没有转移到邻近的淋巴结，而是跳跃转移到远处的淋巴结，缺少一个或多个淋巴结水平。
1.4 肿瘤及淋巴结的组织病理学
从手术切除的标本中取出淋巴结，将每组淋巴结按位置进行编码。标本经 10% 福尔马林固定、石蜡包埋、苏木精和伊红染色等处理。由 2 位经验丰富的胃肠道病理学家阅读所有切片，以评估原发性肿瘤侵袭深度和淋巴结受累程度。如果 2 位病理学家之间有分歧，一起讨论以达成一致。最后记录阳性及阴性淋巴结的个数及其位置。样本分析以标准化的方式进行，并对所有评估参数进行前瞻性记录。
1.5 统计学分析
采用 SPSS 22.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（
）或中位数表示，计数资料以例数和百分比（%）表示。组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法，P<0.05 为差异有统计学意义。
1.6 伦理审查
本研究已通过青岛大学附属医院伦理审查委员会审批，批准号：QYFYKY2018-10-11-2。
2 结果
2.1 患者一般资料
全组共 407 例患者，其中男 390 例、女 17 例，中位年龄 63（38～82）岁。食管病变位于胸上段 26 例、胸中段 190 例、胸下段 191 例。胸腹腔镜联合食管癌根治术 218 例。术后病理分期：Ⅰ期 32 例，Ⅱ期 167 例，Ⅲ期 206 例，Ⅳ期 2 例；见表1。
表1 407 例胸段食管鳞癌患者的一般资料［例/
/M（Min，Max）］
2.2 淋巴结转移率
407 例患者共切除 6 777 枚淋巴结，平均 16.7（1～49）枚/例。淋巴结转移率为 11.5%（775/6 777），有 57.0%（232/407）患者发生淋巴结转移；见表2。淋巴结亚群的淋巴结转移率见表3。
表2 407 例食管鳞癌患者淋巴结转移
表3 407 例食管鳞癌患者的淋巴结亚群淋巴结转移率比较［例（%）］
2.3 肿瘤部位与淋巴结转移方式的关系
根据病变的不同部位，即胸上、中、下段食管进行分类时，淋巴结转移率相似，分别为 46.2%、55.3% 和 60.2%，但转移方式略有不同。胸段 ESCC 单纯邻近淋巴结总转移率为 50.0%，多级淋巴结总转移率为 29.3%，跳跃性淋巴结总转移率为 20.7%；见表4。
表4 407 例食管鳞癌患者的淋巴结转移方式比较［%（n/N）］
2.4 淋巴结转移的危险因素
肿瘤长度<3 cm、3～5 cm、≥5 cm 淋巴结的转移率分别为 38.4%、57.6% 和 67.1%（P<0.001）。T1～T4 期患者的淋巴结转移率依次为 17.9%、45.3%、67.1% 和 100.0%（P<0.001）。低分化鳞癌的淋巴结转移率最高（69.4%），高分化鳞癌的淋巴结转移率最低（44.2%），中分化鳞癌的淋巴结转移率居中（51.7%，P=0.001）。脉管癌栓阳性患者的淋巴结转移率明显高于脉管癌栓阴性者（P<0.001）。神经侵犯阳性患者的淋巴结转移率明显高于神经侵犯阴性者（P<0.001）。
单因素分析显示肿瘤长度、T 分期、肿瘤分化程度、脉管癌栓和神经侵犯是淋巴结转移的危险因素；见表5。二分类 logistic 回归分析显示肿瘤长度、T 分期、肿瘤分化程度、脉管癌栓和神经侵犯均为淋巴结转移的独立危险因素；见表6。
表5 407 例食管鳞癌淋巴结转移及相关因素分析［%（n/N）］
表6 407 例食管鳞癌淋巴结转移的多因素分析
对不同节段的食管癌，发生脉管癌栓及神经侵犯者的淋巴结转移率差异均具有统计学意义（P<0.05）。随着浸润深度增加，胸中、下段食管癌的淋巴结转移率差异有统计学意义（P<0.05），但胸上段食管癌的淋巴结转移率差异无统计学意义（P>0.05）。在胸中段食管癌中，不同肿瘤长度间的淋巴结转移率差异也有统计学意义（P<0.05）。
３ 讨论
食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。在临床和组织学特征上东西方存在差异，在西方，食管腺癌的发病率较高，并且主要位于胃食管结合部，但在中国，ESCC 占食管癌的比例超过 90%，主要位于胸段食管[4]。腺癌和鳞癌在生物学特征上存在差异，淋巴结转移的发生率和分布也存在差异[5]。因此，本研究旨在回顾性研究 ESCC 主要是胸段 ESCC 的淋巴结转移特征。
有研究[6-7]指出肿瘤部位和淋巴结转移数目是影响预后的独立危险因素。从目前的数据来看，胸段 ESCC 的淋巴结转移率很高，为 57.0%，胸上、中、下段 ESCC 淋巴结转移率分别为 46.2%、55.3% 和 60.2%。在 232 例淋巴结转移患者中，单纯邻近淋巴结转移占 50.0%，而多级和跳跃性淋巴结转移的发生率分别为 29.3% 和 20.7%，这表明胸段 ESCC 最先累及肿瘤邻近淋巴结，也容易通过沿食管轴的淋巴管转移到多级淋巴结或远离原发灶的淋巴结。胸上段 ESCC 的跳跃性淋巴结率较高（33.3%），其次是胸中段 ESCC（32.4%），而胸下段 ESCC 的跳跃性淋巴结转移率较低（8.7%）。值得注意的是，有 10.3% 的 T1 期胸段 ESCC 患者出现了多级或跳跃性淋巴结转移，提示胸段 ESCC 在早期即可出现多级或跳跃性淋巴结转移，因此，对于早期胸段 ESCC 患者仍不能忽视多级淋巴结的清扫[8]。另一种引人关注的淋巴结特征是，对于胸下段 ESCC，腹腔淋巴结转移率最高（45.0%），颈部淋巴结转移率最低（0.5%）。
黏膜下层丰富的淋巴网络是发生纵行淋巴结转移和跳跃性病灶转移的解剖学基础，也为远处淋巴结转移提供了可能性。有研究数据表明，食管癌患者中跳跃性淋巴结的转移率存在显著差异，范围为 20%～73.6%。陈俊强等[3]根据解剖部位将 1 850 例胸段 ESCC 患者的淋巴结分为 3 组（颈部、胸部和腹腔淋巴结），并发现 73.6% 淋巴结转移患者发生了跳跃性淋巴结转移。另一项基于第六版美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期指南对淋巴结进行分类的回顾性研究[9]发现，只有 26%（58/207）的患者存在跳跃性淋巴结转移。Prenzel 等[10]根据 JSED 分类方法将淋巴结转移分为与原发肿瘤相关的 4 组（第 1～4 组），跳跃性淋巴结转移定义为存在第 2～4 组淋巴结转移，但第 1 组淋巴结未受累，128 例患者中有 20.3% 观察到跳跃性淋巴结转移。然而，本研究遵循了 Prenzel 等的分类方法，显示 407 例胸段 ESCC 患者中跳跃性淋巴结转移的发生率为 20.7%。导致这些研究结果差异的原因可能是用于跳跃性淋巴结转移定义的淋巴结分类系统不同、样本量小导致的选择偏倚以及回顾性研究的局限性。
众多研究[11-12]表明，发生淋巴结转移可能预示着患者的术后生存期更差。我国在食管癌淋巴结转移方面的研究[13]表明，根治性食管切除术中胸部淋巴结转移清扫的适应证、入路、数目和范围仍在争论中。Wu 等[14]通过对 429 例接受二野淋巴结清扫的食管癌患者进行回顾性分析，得出结论：阴性淋巴结数是食管癌的独立预后因素，阴性淋巴结数越多，患者预后较好。因为，一方面切除淋巴结越多，分期越准确，而淋巴结解剖不充分与患者分期不足有关。Matsuda 等[15]认为食管癌可发生颈部、纵隔及腹腔淋巴结转移，扩大淋巴结清扫范围（如三野淋巴结清扫）可最大限度清除肿瘤细胞。其次，扩大淋巴结清扫范围提高了分期的准确性。邵明雯等[16]对不同肿瘤部位的淋巴结转移率进行分析，认为不同肿瘤部位的颈部淋巴结转移率存在差异（P=0.002），胸上段肿瘤最高。不同肿瘤部位的纵隔及腹腔淋巴结转移率差异无统计学意义（P>0.05）。我们的研究也发现胸上段 ESCC 最常见的淋巴结转移部位是上纵隔淋巴结（26.9%），颈部淋巴结转移率仅为 3.8%，这可能与颈部淋巴结清扫的病例数偏少相关。张泉等[17]在对 752 例行左胸入路胸腹二野食管癌根治术后的胸中段 ESCC 患者的研究中发现，患者术后局部复发转移率以上纵隔淋巴结最高 93.2%（558/599），其次为锁骨上淋巴结 29.1%（219/752），左右锁骨上淋巴结转移差异无统计学意义（P>0.05）。Xu 等[18]发现喉返神经淋巴结转移者的颈淋巴结转移率较高（P=0.017），左侧喉返神经淋巴结转移是颈淋巴结转移的唯一独立危险因素（P=0.02）。与二野淋巴结清扫术相比，三野淋巴结清扫同期并发症无明显增加。认为左侧喉返神经淋巴结术中冰冻切片病理检查对预测颈淋巴结转移有一定的预后价值，可作为胸段食管癌颈淋巴结清扫术选择的指标。柳硕岩等[19]发现对于胸上段食管癌，三野淋巴结清扫表现出比二野淋巴结清扫更明显的生存优势，而对于胸中段、胸下段癌，三野淋巴结清扫仅能使有 1～6 个淋巴结转移且伴有纵隔淋巴结转移者表现出生存获益。Koterazawa 等[20]研究了行胸腔镜食管切除术的 294 例患者，对二野及三野淋巴结清扫组进行倾向性评分匹配，发现两组总生存期无明显差异，但喉返神经麻痹发生率在三野淋巴结清扫组明显高于二野淋巴结清扫组，认为预防性颈淋巴结清扫不能提高远期生存率，且会增加术后并发症的风险。李振轩等[21]发现右侧喉返神经旁淋巴结较左侧喉返神经旁淋巴结更容易发生转移，肿瘤位置高、下纵隔或腹野有淋巴结转移、肿瘤的分化程度低是淋巴结转移的高危因素。因此，对胸上段食管癌应常规清扫颈部淋巴结，术中常规清扫左右喉返神经淋巴结也是必要的，对术中喉返神经淋巴结阳性者进行颈部淋巴结清扫。对胸中下段食管癌，术前根据 B 超、PET/CT、CT 等相关辅助检查评估颈部淋巴结情况，对怀疑颈部淋巴结转移者行三野淋巴结清扫术。
有文献[7, 22-24]报道 ESCC 的肿瘤长度、肿瘤浸润深度、组织病理学类型、病理分级、大体类型等是淋巴结转移的独立危险因素。肿瘤的病变范围反映了肿瘤生长的早晚程度，本研究通过评估肿瘤最大径反映病变范围与淋巴结转移的关系。有研究[25-26]认为肿瘤病变长度与淋巴结转移率无关，即使肿瘤长度较短，在突破基底膜后也容易发生广泛淋巴结转移，这与食管癌的多灶性发生发展或分化较差等也有一定关系。也有资料显示病变长度与淋巴结转移率有关。我们将胸段 ESCC 的肿瘤长度划分为<3 cm、3～5 cm 及≥5 cm，3 组淋巴结转移率分别为 38.4%、57.6% 和 67.1%，差异有统计学意义，提示病变范围大、肿瘤长度长也是淋巴结转移的重要危险因素。Haisley 等[24]通过对前瞻性机构数据库中的未接受新辅助化疗的食管癌切除患者进行回顾性研究分析发现，肿瘤长度每增加 1 cm，淋巴结转移的概率增加（OR=3.55，95%CI 1.50～8.40，P=0.004），总生存率下降（HR=1.18，95%CI 1.06～1.32，P<0.003），认为未接受新辅助放化疗的食管癌患者肿瘤长度与淋巴结转移和总生存率之间存在相关性。肿瘤浸润深度与淋巴结转移及阳性淋巴结数量有关[25]。由于黏膜下层以下，食管壁内丰富的淋巴管网相互交通，一旦肿瘤细胞突破了黏膜下层就可能发生转移。肿瘤细胞从黏膜淋巴管扩散到丰富的黏膜下丛，然后通过这个密集的淋巴管网络纵向转移。但我们发现在胸上段食管癌中，随着浸润深度增加淋巴结转移率差异无统计学意义，这可能与本研究中胸上段食管癌病例数较小有关。在胸中段食管癌中，不同肿瘤长度间的淋巴结转移率差异也有统计学意义。在本研究中，低分化鳞癌的淋巴结转移率最高，不同种类分化程度的胸段 ESCC 淋巴结转移情况的差异有统计学意义，这与多数学者的研究结果一致，证实了低分化鳞癌较高中分化鳞癌更易发生淋巴结转移[16, 27-28]。此外有研究[27]发现患者症状期>6 个月是淋巴结转移的危险因素，但还需要进一步大规模的研究探讨。
综上所述，本研究报告了在食管癌切除术和三野淋巴结清扫术后 407 例胸段 ESCC 中一系列淋巴结转移率，上、中、下胸段 ESCC 的淋巴结转移率相似，主要发生单纯邻近淋巴结转移。肿瘤长度、T 分期、肿瘤分化程度、脉管癌栓和神经侵犯被认为是胸段 ESCC 淋巴结转移的独立危险因素。对胸上段食管癌术中常规清扫左右喉返神经淋巴结及颈部淋巴结；对胸中下段食管癌，术前根据辅助检查评估颈部淋巴结等情况，决定淋巴结清扫范围。
利益冲突：无。
作者贡献：崔健负责论文设计、查阅资料、数据整理与分析及论文初稿撰写与修改等；孙晓、隋天一、刘傲负责论文设计、数据收集等；矫文捷负责论文设计、指导、审阅与修改等。
参考文献略。