谁更好？小细胞肺癌免疫治疗PD-1 VS PD-L1

广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC)患者接受姑息化疗的5年生存率仅1-2%。在过去的20年里，依托泊苷联合顺铂或卡铂一直是ES-SCLC患者的标准一线治疗方案，免疫疗法时代的到来为我们提供了新的治疗选择。IMpower133研究和CASPIAN研究证明了抗PD-L1单抗联合化疗的协同抗肿瘤作用，显著延长ES-SCLC患者的总生存期。基于这两项研究结果，PD-L1抑制剂联合化疗被美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南推荐为ES-SCLC患者的一线治疗。
而此前PD-1抑制剂联合化疗已在多个随机对照试验（RCT）中显示出对非小细胞肺癌(NSCLC)的抗肿瘤活性，但SCLC中的数据相对较少。KEYNOTE-604研究报道了抗PD-1单抗联合化疗在统计学上改善了PFS。另一项2期RCT显示，抗PD-1单抗联合化疗显著延长PFS和OS。然而，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂联合化疗是否具有相似的疗效和安全性仍存在争议。
2021年7月23日在线发表在Cancer immunology, immunotherapy杂志（IF：6.968）上的一项meta分析评估了PD-L1抑制剂+化疗（以下简称PD-L1+化疗）和PD-1抑制剂+化疗（以下简称PD-L1+化疗）在ES-SCLC一线治疗中的差异。
研究方法
合格研究标准：
检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆和主要肿瘤学会议（ASCO、ESMO、AACR、WCLC）的相关研究。研究的筛选由两名研究人员独立进行，如果在选择过程中有任何分歧，将由第三名研究人员进行判断。
数据提取：
从每项研究中提取以下信息并制成标准表格：(1)试验详细信息（研究ID、患者特征、治疗方案等）；(2)结果，即总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和不良事件(AEs)。研究者提取了OS和PFS的危险比(HR)及其95%置信区间(95%CI)，以及ORR和AEs的相对风险(RR)。
统计分析：
研究者直接比较了免疫检查点抑制剂(ICIs)加化疗与单独化疗，间接比较了PD-L1+化疗与PD-1+化疗。直接比较中，PFS和OS的HRs采用逆方差加权法合并，ORR和AEs的二分类数据RR、95% CI和P值采用Mantel Haenszel法进行合并。通过χ2检验和I2统计值确定研究的异质性:如果χ2检验中I2 < 50%或P > 0.10表明研究间不存在显著异质性，采用固定效应模型，否则使用随机效应模型。在间接比较中，使用频率统计法。

研究结果
符合要求的研究特征：
本研究共纳入4项RCT：2项研究抗PD-L1抗体+化疗vs单独化疗的疗效，另2项研究抗PD-1抗体+化疗vs单独化疗的疗效。表1总结了纳入的随机对照试验的主要特征及其结果。
PD-L1/PD-1抑制剂+化疗vs单独化疗的直接比较：
  • 直接比较中，无论PD-L1+化疗还是PD-1+化疗，与单独化疗相比均显著延长患者PFS和OS。
  • 然而，无论PD-L1+化疗还是PD-1+化疗，与单独化疗相比ORR均无显著差异。

  • 在安全性分析中，无论PD-L1+化疗还是PD-1+化疗，与单独化疗相比，任何级别AEs、≥3级AEs和治疗相关死亡的发生率均无显著差异。

  • 但化疗联合PD-1抑制剂增加了因不良反应停止治疗的概率。
PD-L1+化疗vs PD-1+化疗的间接比较：

  • 间接比较显示，PD-L1 +化疗与PD-1 +化疗的OS、PFS、ORR均相当。

  • AEs分析表明，PD-L1+化疗与PD-1+化疗的AEs总发生率也相似。

  • 但在接受治疗的患者中，PD-L1+化疗因AEs停药的发生率较PD-1+化疗低，发生肺炎的风险也有降低的趋势。
OS的亚组分析：

  • 有3个研究进行了亚组分析，除了基于基线脑转移状态的亚组外，PD-L1+化疗与PD-1+化疗相比，大多数亚组都可以看到一致的OS获益。

  • 对于没有脑转移的患者，无论PD-L1+化疗还是PD-1+化疗，均优于单独化疗；对于有脑转移的患者，PD-L1+化疗与单独化疗相比有明显的获益趋势，而PD-1+化疗则显示出劣于单独化疗的趋势。

  • 因此间接分析显示，相对于PD-1+化疗，PD-L1+化疗更倾向于降低有脑转移的患者的死亡风险（但由于KEYNOTE-604中脑转移亚组的样本量较小，对该结果应谨慎解读）。
讨论
可能的机制：
一项已发表的meta分析显示，在NSCLC中，与PD-L1+化疗相比，PD-1+化疗能显著降低患者的死亡风险(HR: 0.66, 0.48~0.90)。其中机制尚不明确，但可能的原因之一是PD-1与PD-L2的相互作用也可能抑制T细胞的活化。而在本文对于SCLC的研究分析中，结果显示两者在OS和PFS没有显著差异。可能的解释是，SCLC和NSCLC的免疫微环境不同，如PD-L1在SCLC中表达通常较低或无表达。另一种可能的解释是，PD-L1结合两个受体PD-1和B7.1 (CD80)，而肿瘤相关树突状细胞(DCs)上的B7.1通过与CD28相互作用，是增强T细胞启动的关键共刺激分子。PD-L1抑制剂比PD-1抑制剂更能通过阻断DCs上的PD-L1来解放B7.1受体，从而进一步激活DCs功能，帮助启动抗癌T细胞免疫。
生物标志物：
尽管PD-L1表达被认为是各瘤种中ICIs应答的潜在预测生物标志物，但PD-L1表达在SCLC中预测PD-L1/PD-1 +化疗疗效的可靠性较差。其中一个原因是，SCLC的活检样本通常很小，并且以坏死区域为主。另一个原因是，与NSCLC不同，PD-L1在SCLC中主要表达于肿瘤浸润免疫细胞(IC)而非肿瘤细胞(TC)。
肿瘤突变负荷(TMB)是SCLC免疫微环境的另一个特征。但在纳入的四个试验中，TMB的预测价值仅在IMpower133中进行分析，不能进行汇总。需要更多的数据来揭示血液TMB或组织TMB在SCLC中的预测价值。其他生物标志物，如肿瘤微环境、肠道微生物学、宿主免疫状态等也尚需进一步研究。
本研究的意义：
本研究应该是第一个专门研究PD-L1+化疗与PD-1+化疗在ES-SCLC患者中的差异的meta分析。虽然本研究表明PD-1+化疗和PD-L1+化疗的临床效果相似，但由于PD-L1+化疗和PD-1+化疗之间没有前瞻性的头对头研究比较，一线使用PD-1+化疗治疗ES-SCLC仍需谨慎。然而这样的前瞻性研究很可能不会开展，这使得这种间接比较对于满足当前的临床需求很重要。本研究的结果为PD-1+化疗在SCLC中的应用提供了治疗选择的证据。
结论

  • 在目前有限的数据基础上，本研究提示PD-L1+化疗和PD-1+化疗在ES-SCLC中的OS、PFS、ORR没有显著的统计学差异。

  • PD-L1+化疗在减少因AEs和肺炎而中断治疗的风险方面显示出统计学上更好的安全性。

参考文献

Yu Hui,Chen Ping,Cai Xiuyu et al. Efficacy and safety of PD-L1 inhibitors versus PD-1 inhibitors in first-line treatment with chemotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer.[J] .Cancer Immunol Immunother, 2021

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