【人物与科研】湖南师范大学杨源副教授课题组Org. Lett.：α-溴代丙烯酸作为C1插入单元的钯催化二苯并富烯的脱羧合成
导语
作为一种高效的策略，过渡金属催化脱羧偶联反应已用于碳碳键及碳杂键的形成。在过去的几十年中，羧酸作为一类便宜、稳定及易获得的底物，已被广泛应用于脱羧交叉偶联反应中。在这个背景下，近三年来，湖南师范大学杨源副教授课题组基于羧基协助的环钯捕获策略，发展了一系列脱羧环化反应（Org. Lett. 2018, 20, 5402；Org. Lett. 2019, 21, 7284；Org. Lett. 2019, 21, 9960；Org. Lett. 2021, 23, 2610；Org. Lett. 2021, 23, 2878；Org. Chem. Front. 2021, DOI: 10.1039/D1QO00861G；Synthesis 2020, 52, 1223）。近日，该课题组继续在该领域取得了新进展，相关成果在线发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01888）。
杨源副教授课题组简介
课题组主要从事环金属物种的反应性研究。目前已经在脱羧环化反应、串联反应及C-Si键构建等领域取得了一系列进展。课题组现有成员包括博士1名，硕士7名。
杨源副教授简介
杨源，博士，湖南师范大学化学化工学院副教授，硕士生导师。2011和2014年毕业于湖南师范大学，获学士和硕士学位；2018年在湖南大学获博士学位；随后入职湖南师范大学，被聘为校聘副教授；2019年入选湖南师范大学世承人才计划“青年优秀人才”。2020年任副教授 ；主持国家和省部级项目3项，湖南师范大学人才引进项目1项；以通讯作者或第一作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.、Chin. Chem. Lett.等国际知名期刊发表论文近30篇。
前沿科研成果
α-溴代丙烯酸作为C1插入单元的钯催化二苯并富烯的脱羧合成
由于其独特的光电性能，二苯并富烯衍生物在化学和材料科学领域受到广泛关注（Scheme 1）。在此背景下，发展了许多构建二苯并富烯衍生物的方法。传统合成方法主要依赖于芴骨架的使用，存在底物范围窄、产品多样性差的问题。因此，开发具有宽泛底物范围的二苯并富烯衍生物的合成方法是十分必要的。
（来源：Org. Lett.）
最近，钯催化卤代羧酸的脱羧环化反应已被用于各种多环化合物的形成。香港中文大学Kwong课题组首次报道了使用邻溴苯甲酸作为偶联子，通过钯催化三组分脱羧偶联反应合成多环芳烃。在此基础上，本文作者课题组基于羧基协助的环钯捕获策略，发展了一系列脱羧环化反应。但是，对于此类反应还存在一些挑战：（1）卤代羧酸化合物还限制在提供C2或C3插入单元；（2）芳基碳溴键对于反应体系是必不可少的（Scheme 2a）。因此，迫切需要开发新的偶联试剂解决以上问题。
α-溴代丙烯酸有作为C1插入单元的潜力，但目前以它作为底物的研究非常少，只有几个例子报道了通过非脱羧策略合成恶唑烷二酮、咪唑酮和内酯（Scheme 1b）。基于作者课题组前期在环钯物种及脱羧偶联环化反应方面取得的一系列研究进展（Org. Lett. 2018, 20, 5402; J. Org. Chem. 2018, 83, 13930; Org. Lett. 2019, 21, 7284; Org. Lett. 2019, 21, 2718; Org. Lett. 2019, 21, 9960; Org. Chem. Front. 2020, 7, 2016; Org. Chem. Front. 2020, 7, 2075; Synthesis 2020, 52, 1223; Chin. Chem. Lett. 2021, 32, 713; Org. Lett. 2021, 23, 2610; Org. Lett. 2021, 23, 2878; Org. Chem. Front. 2021, DOI: 10.1039/D1QO00861G; Chem. Sci. 2021, DOI: 10.1039/d1sc03487a.）。本文作者报道了一种新颖的钯催化α-溴代丙烯酸和二碘联苯脱羧偶联环化反应，使用α-溴代丙烯酸作为C1插入单元，有效地合成了一系列二苯并富烯衍生物（Scheme 2c）。
首先，作者以相应的二碘联苯1a和α-溴代丙烯酸2a为底物对催化剂、配体、碱、溶剂、温度等反应条件进行了筛选，反应通过使用混合碱，在最优条件下以72%的收率得到目标产物。接下来，作者对该反应的底物适用范围进行了探究：对二碘联苯上的取代基及含噻吩、吡啶、吲哚等芳香杂环、稠环和α-溴代丙烯酸上的不同取代基进行了考查，这些底物均有良好的适应性（Scheme 3）。
（来源：Org. Lett.）
为了突出该环化级联反应的潜在价值，作者接下来尝试了1,3-双((9H-芴-9-亚基)甲基)苯30与苯甲醚氧化扩环反应。令人高兴的是，该反应能以82%的产率得到1,3-双(10-(4-甲氧基苯基)菲-9-基)苯58。随后作者又利用9-(二苯基亚甲基)-9H-芴作为底物，三氟乙酸作为溶剂，120 ℃的条件下实现了分子内迁移扩环（Scheme 3）。
（来源：Org. Lett.）
为了探究该反应的机理，作者设计并实施了底物B-Int与2q的实验，在只存在碱与溶剂的条件下反应后分离得到了产物19, 这个结果说明该反应涉及环钯钯物种B的形成（Scheme 4-1）。然后作者又通过合成底物60，在标准条件下进行反应，也以66%的产率得到产物3，这说明path A路线是一种可能的反应过程（Scheme 4-2）。除此之外，作者将2-溴-3,3-苯基丙烯酸2q和碱在DMSO溶剂中进行发应，可以以40%的产率得到二苯乙炔60，这说明另一种卡宾迁移插入机理也是可能的（Scheme 4-3）。
（来源：Org. Lett.）
作者根据先前的文献报道和当前的实验结果，提出了一个可能的反应机理（Scheme 5）。首先C-I键对Pd(0)的氧化加成生成芳基-Pd(II)中间体A，然后进行分子内C-H键活化形成环钯中间体B；随后2-溴-3,3-苯基丙烯酸2q的C-Br键对中间体C氧化加成，形成Pd(IV)中间体C，C通过连续的还原消除及脱羧形成环钯中间体E；最后E发生还原消除，得到目标产物和Pd(0) (path A)。另外一种路线是2q在碱的作用下生成卡宾中间体G，然后与环钯中间体B反应，再通过迁移插入生成中间体E，最后E发生还原消除，得到目标产物和Pd(0) (path B)。
（来源：Org. Lett.）
综上所述，作者发展了一种高效的钯催化2-碘联苯和α-溴代丙烯酸的脱羧环化反应。该反应以α-溴代丙烯酸作为C1合成子，实现了一系列二苯并富烯衍生物的合成。
这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01888），该论文实验部分主要由硕士研究生张铭浩完成，硕士研究生邓文波、孙鸣婕及博士生周荔薇协助完成了部分工作。上述研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、湖南省教育厅项目及湖南省科技计划项目的资助。