厚朴科普 | 聚焦“癌症免疫疗法”，一文打尽！（下）
昨天，我们重点介绍了免疫系统的作用、免疫疗法的类型、免疫疗法如何对抗癌症，以及免疫疗法产生的毒副作用和应对方案等，【厚朴科普 | 如此火热的癌症免疫疗法，你了解多少？（上）】（点击文字可查看原文章）。今天，我们就免疫疗法的分类展开详细介绍。
癌症免疫疗法的类型，总的来说有以下五大类：单克隆抗体、CAR T细胞疗法、免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、非特异性癌症免疫疗法。
免疫系统攻击体内异物的一种方法是制造大量抗体。抗体是一种粘附在一种称为抗原的特定蛋白质上的蛋白质。抗体在体内循环，直到找到并附着在抗原上。一旦附着，它们就可以召唤免疫系统的其他部分来摧毁含有抗原的细胞。
研究人员可以设计出专门针对特定抗原的抗体，然后在实验室中制造并大量复制，这就是单克隆抗体。
单克隆抗体用于治疗许多疾病，包括某些癌症。
单克隆抗体（单抗）的种类：
1、裸单抗
是癌症治疗中最常见的一种，它没有附着任何药物或放射性物质。
大多数的裸单抗会附着在癌细胞上的抗原上而起作用，免疫系统攻击癌细胞或阻止肿瘤内帮助癌细胞生长的蛋白质。
例如：
阿仑单抗alemtuzumab（Campath®）与CD52抗原结合，用于治疗一些慢性淋巴细胞白血病（CLL）的患者。
曲妥珠单抗（赫赛汀）是针对HER2蛋白的抗体。乳腺癌和胃癌细胞有时在癌细胞表面上含有大量的HER2蛋白质。
2、共轭单抗
单克隆抗体与化疗药物或放射性粒子结合称为共轭单抗。这些抗体可直接附着在癌细胞上。
单抗在人体内全身循环，直到找到目标并与其抗原结合，然后把药物送到最需要的地方。这可以降低副作用，帮助化疗和放疗等治疗达到更佳效果。
共轭单克隆抗体有时也被称为标记抗体或负载抗体。
放射性标记抗体:放射性标号抗体上结合了小放射性粒子。Ibritumomab tiuxetan(Zevalin®)是针对CD20抗原的抗体，是针对存在于B淋巴细胞中CD20抗原的抗体。该抗体可直接将放射性物质传递到癌变B细胞中，用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤。
化学标记抗体: 化疗药物附着在单抗上，也被称为抗体-药物结合物。这些化疗药物的效力往往太大，不能单独使用——如果不附在抗体上，就会产生太多副作用。
用于治疗癌症的化学标记抗体包括:
本妥昔单抗Brentuximab vedotin(Adcetris®)是CD30抗原的抗体, 该药物用于治疗霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。
Ado-trastuzumab emtansine(Kadcyla®,也称为TDM-1), 是HER2蛋白的抗体,附着到化疗药物DM1上。它用来治疗一些癌细胞含有过多的HER2表达的乳腺癌患者。
Denileukin diftitox(Ontak®)是一种免疫系统的蛋白质-白介素2(IL-2)结合到导致白喉毒素的细菌的药物。虽然IL-2不是抗体，但它通常会附着在体内含有CD25抗原的特定细胞上，从而将毒素传递给这些细胞。Denileukin diftitox用来治疗皮肤淋巴瘤和其他一些癌症。
3、双特异性单抗
由2种不同的单抗组成，因此可以同时与两种不同的蛋白质结合。一些细胞同时附着在癌细胞和免疫系统细胞上，帮助促进免疫系统对癌症的攻击。
例如：
Blinatumomab（Blincyto），一部分附着于CD19蛋白 (CD19蛋白存在于一些白血病和淋巴瘤细胞中)，另一部分是CD3 (存在于T细胞上的蛋白质)。它用于治疗某些类型的急性淋巴细胞白血病（ALL）。 通过与这两种蛋白结合，这种药物将癌细胞和免疫细胞结合在一起，免疫系统能进而攻击癌细胞。
CAR T是嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的缩写，也被称为过继细胞转移疗法。
这是一种很有前景的新方法，可以通过在实验室中改变它们来获得免疫细胞-T细胞来对抗癌症，从而找到并摧毁癌细胞。
CAR T细胞疗法，使用特殊改造的T细胞（身体免疫系统的一部分）来对抗癌症。从血液中收集患者的T细胞样本，然后进行修饰，在其表面产生一种称为嵌合抗原受体(CARs)的特殊结构，这有助于更好地识别特定的癌细胞抗原。
由于不同的癌症具有不同的抗原，因此每种CAR都是针对特定癌症的抗原而制造的。例如，某些白血病的癌细胞表面存在CD19的抗原，通过与CD19抗原结合，CAR T细胞疗法进而能摧毁癌细胞。注意：这并不适用于不存在CD19抗原的癌症。
当这些CAR T细胞被重新注入病人体内时，新的受体使它们能够锁定患者肿瘤细胞上的特异性抗原进而杀死癌细胞。
CAR T细胞治疗步骤
CAR T细胞疗法的过程可能需要几周时间。
首先，使用白细胞分离术，从患者血液中分离T细胞。患者需要在手术期间保持静止2至3小时。
之后将分离出的T细胞，送至实验室，并通过添加特异性嵌合抗原受体（CAR）进行遗传改变，使它们成为CAR T细胞。
完成CAR T细胞制作可能需要几周时间，因为这种疗法需要大量的CAR T细胞。一旦有足够的CAR T细胞，它们将被返回给患者以对癌细胞发起精确攻击。
在CAR T细胞输注前几天，患者可能会接受化疗以帮助降低其他免疫细胞的数量，因此CAR T细胞有更好的机会被激活去对抗癌症。这种化疗通常不是很强，因为当有一些癌细胞可以攻击时，CAR T细胞效果较好。一旦CAR T细胞开始与癌细胞结合，它们便开始扩增并可以破坏甚至更多的癌细胞。
批准的CAR T细胞治疗
截止目前，有三种CAR T细胞疗法已被批准可以在美国使用：
一种是针对儿童和年轻人的晚期或复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)；
另外两种是针对某些类型的晚期或复发性大B细胞淋巴瘤。
该技术在针对这些癌症的临床试验中显示出非常令人鼓舞的结果。在许多患者中，治疗后无法发现癌症，但目前尚不清楚这些疗法是否会导致长期病愈。在一些患者中，CAR T细胞似乎在癌症缓解一段时间后消失，研究人员正在研究这些患者是否有较高的癌症风险以及这种治疗的长期副作用。
CAR T细胞疗法的副作用
有些患者从这种治疗中产生了严重的副作用，特别是当CAR T细胞在体内繁殖以对抗癌症的时候。
严重的副作用可能包括高烧和危险的低血压，这被称为细胞因子释放综合征(CRS)。其他严重的副作用包括导致混乱，癫痫发作或严重头痛的神经毒性或大脑变化。
一些患者还出现了严重的感染，低血细胞计数和免疫系统减弱。这些副作用可能会危及生命。
免疫系统的一个重要组成部分是能够分辨体内正常细胞和被视为“外来”的细胞，从而免疫系统可以在保留正常细胞的同时攻击外来细胞。为此，它使用“检查点” - 某些免疫细胞上的分子需要被激活（或失活）才能启动免疫反应。
癌细胞有时会利用这些检查点来避免被免疫系统攻击，但是针对这些检查点的药物作为癌症的治疗手段则具有很大的前景。
靶向PD-1或PD-L1的药物
PD-1和PD-L1是人体内细胞上发现的蛋白质。PD-1是免疫细胞-T细胞上的检查点蛋白，它通常作为一种“关闭开关”，帮助防止T细胞攻击体内的其他细胞。
PD-L1存在于一些正常细胞和癌细胞上。当PD-1与PD-L1结合时，这相当于是告诉T细胞不要攻击它。一些癌细胞含有大量的PD-L1，这有助于它们逃避免疫攻击。
靶向PD-1或PD-L1的单克隆抗体可以阻断它们结合并帮助防止癌细胞隐藏，从而增强针对癌细胞的免疫应答。
PD-1抑制剂：靶向PD-1的药物实例包括：
派姆单抗Pembrolizumab（Keytruda）
纳武单抗Nivolumab（Opdivo）
这些药物已被证明有助于治疗几种类型的癌症，包括皮肤黑素瘤，非小细胞肺癌，肾癌，膀胱癌，头颈癌和霍奇金淋巴瘤。
PD-L1抑制剂： 靶向PD-L1的药物实例包括：
阿特朱单抗Atezolizumab（Tecentriq）
Avelumab（Bavencio）
Durvalumab（Imfinzi）
这些药物目前能够治疗不同的癌症，包括膀胱癌，非小细胞肺癌和Merkel细胞皮肤癌。
所有这些药物的一个问题是，它们可以令免疫系统攻击人体的一些正常器官，这可能会导致一些人产生严重的副作用。
这些药物的常见副作用包括疲劳，咳嗽，恶心，食欲不振，皮疹和瘙痒。较少的情况下，它们会在肺部，肠道，肝脏，肾脏，激素分泌腺或其他器官中引起更严重的副作用。
靶向CTLA-4的药物
CTLA-4是一些T细胞上存在的另一种蛋白质，它作为一种“关闭开关”来控制免疫系统。
伊匹单抗Ipilimumab（Yervoy）是一种附着于CTLA-4上的单克隆抗体，可以阻止其起作用，从而达到增强身体对抗癌细胞的免疫反应。
目前该药用于治疗皮肤黑色素瘤。
因为伊匹单抗ipilimumab会影响免疫系统，有时会导致严重甚至危及生命的副作用。事实上，与针对PD-1或PD-L1的药物相比，ipilimumab更可能出现严重的副作用。
我们大多数人都知道健康人接种疫苗是为了帮助预防感染，例如麻疹和水痘。大多数癌症疫苗的工作方式相同，通过刺激免疫系统攻击肿瘤细胞来治疗癌症。
疫苗有助于预防癌症
许多人可能没有意识到这一点，有些癌症是由病毒引起的。有助于防止这些病毒感染的疫苗也有助于预防某些癌症。
一些人乳头瘤病毒（HPV）菌株与宫颈癌，肛门癌，咽喉癌和其他一些癌症有关。针对HPV的疫苗可能有助于预防某些癌症。
患有慢性乙肝（HBV）的人患肝癌的风险较高。因此，获得有助于预防HBV感染的疫苗可能会降低某些人患肝癌的风险。
这些是针对可能导致某些癌症的病毒的传统疫苗。它们可能有助于预防某些癌症，但它们不能直接消灭癌细胞。
这些类型的疫苗仅适用于已知由感染引起的癌症。但大多数癌症，如结肠直肠癌，肺癌，前列腺癌和乳腺癌，并非是由感染引起的。医生尚不确定是否可以制造疫苗来预防这些其他癌症。一些研究人员正在尝试，但这项研究仍处于初期阶段。即使这种疫苗被证明是可能的，它们还需要很多年才能研制成功。
疫苗有助于治疗癌症
癌症治疗疫苗不同于对抗病毒的疫苗。这些疫苗试图使免疫系统对体内的癌细胞发起攻击。它们的作用不是预防疾病，而是让免疫系统攻击已经存在的疾病。
一些癌症治疗疫苗由癌细胞，细胞的一部分或纯抗原组成。有时患者自身的免疫细胞被提取并在实验室中接触这些物质用来制造疫苗。一旦疫苗准备就绪，便可以注入体内以增强对癌细胞的免疫反应。
癌症治疗疫苗会激活免疫系统攻击包含一种或多种特异性抗原的细胞。由于免疫系统有特殊的记忆细胞，所以人们希望这种疫苗可以在注射很久之后仍能继续发挥作用。
Sipuleucel-T（Provenge的®）
这是迄今为止美国唯一批准用于治疗癌症的疫苗，用于治疗激素治疗耐受/无用的晚期前列腺癌。
对于这种疫苗，从患者的血液中提取免疫系统细胞并送到实验室。在那里，它们暴露于化学物质中，使他们成为特殊的免疫细胞-树突状细胞。它们还暴露于一种称为前列腺酸性磷酸酶（PAP）的蛋白质，这种蛋白质会对前列腺癌细胞产生免疫应答。
然后通过静脉输注（IV）将树突细胞回到患者体内。该过程再重复两次，间隔2周，使患者获得3次剂量的细胞。在人体内，树突状细胞则帮助其他免疫系统细胞攻击前列腺癌。
虽然这种疫苗不能病愈前列腺癌，但已证明它能帮助患者平均延长几个月的寿命。
副作用通常是轻微的，可能包括发烧，发冷，疲劳，背部和关节疼痛，恶心和头痛。少数男性可能会出现更严重的症状，比如呼吸困难和高血压。
1、细胞因子
细胞因子是一些免疫系统细胞产生的化学物质。它们对控制其他免疫系统细胞和血细胞的生长和活动至关重要。
1）白介素
白介素是一组细胞因子，作为白细胞之间的化学信号。
白介素-2（IL-2）有助于免疫系统细胞更快地生长和分裂。一种人造的IL-2被批准用于治疗晚期肾癌和转移性黑素瘤。
IL-2可以作为治疗这些癌症的单一药物治疗，或者可以与化疗或其他细胞因子如干扰素-α结合使用。使用IL-2进行这些治疗可能会使它们对某些癌症更有效，但联合治疗的副作用也会增加。
IL-2的副作用可能包括流感样症状，如发冷，发烧，疲劳和意识模糊。大多数人会出现体重增加的情况。有些人会恶心，呕吐或腹泻。许多人会低血压，但可以用其他药物治疗。
罕见的严重副作用包括心跳异常，胸痛和其他心脏问题。由于这些可能的副作用，如果IL-2以高剂量给药，则必须在医院进行。
2）干扰素
干扰素是帮助身体抵抗病毒感染和癌症的化学物质。干扰素（IFN）的类型以希腊字母的前3个字母命名：
IFN-α
IFN-β
IFN-γ
只有IFN-α用于治疗癌症。它能增强某些免疫细胞攻击癌细胞的能力，还可以直接减缓癌细胞的生长，以及肿瘤需要生长的血管。
IFN-α可用于治疗以下这些癌症：
毛细胞白血病
慢性粒细胞白血病（CML）
滤泡性非霍奇金淋巴瘤
皮肤T细胞淋巴瘤
肾癌
黑色素瘤
卡波西肉瘤
干扰素的副作用可能包括：
流感样症状（发冷，发烧，头痛，疲劳，食欲不振，恶心，呕吐）
白细胞计数低（增加感染风险）
皮疹
头发稀疏
这些副作用可能很严重，许多人可能难以忍受干扰素的治疗。治疗结束后，大多数副作用不会持续很长时间，但疲劳可持续更长时间。其他罕见的长期影响包括对神经的损害，比如大脑和脊髓神经的损伤。
2、其他可以增强免疫系统的药物
1、免疫检查点抑制剂
这些药物靶向PD-1，PD-L1和CTLA-4等分子，通常有助于控制免疫系统。虽然这些检查点蛋白质对于阻止免疫系统攻击正常细胞很重要，但它们也可以阻止它攻击癌细胞。这些药物有助于增强针对某些癌症的免疫反应。
2、沙利度胺，来那度胺和pomalidomide
沙利度胺（THALOMID ®），来那度胺（雷利米得®）和pomalidomide（Pomalyst ®）被称为免疫调节药物（IMiDs）。他们被认为通过增强免疫系统而起作用，尽管机理如何并不十分清楚，但这些药物可用于治疗多发性骨髓瘤和其他一些癌症。
可能引起副作用：嗜睡，疲劳，便秘，血细胞计数低和神经病变（疼痛神经损伤）。严重血栓的风险也会增加（从腿部开始，可以到达肺部）。沙利度胺比其他药物更容易发生这种情况。
如果在怀孕期间服用这些药物也会导致严重的出生缺陷。
3、卡介苗
卡介苗包含一种不会对人类造成严重疾病的细菌，但它能感染人体组织并帮助激活免疫系统。这使得卡介苗成为一种有效的癌症免疫疗法。
卡介苗是较早用于治疗癌症的免疫疗法之一，至今仍在使用。
卡介苗可用于治疗早期膀胱癌和某些黑素瘤皮肤癌。
4、咪喹莫特
咪喹莫特（Zyclara ®）是一种皮肤乳膏类的药物。它能刺激对皮肤癌细胞的局部免疫反应，用于治疗一些非常早期的皮肤癌，尤其是在敏感部位，如面部。