「新进展」老药新用！抗腹泻药开启细胞自噬开关，驱使癌细胞死亡

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作者：Cathy

导言：胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤。其生长速度快，70%～80%患者病程在3～6个月，病程超过1年者仅10%。胶质母细胞瘤以手术、放疗、化疗及其他综合治疗为主。

早在两年前，法兰克福大学儿科学实验癌症研究所Sjoerd van Wijk博士的研究小组已经发现，抗腹泻药洛哌丁胺可用于诱导胶质母细胞瘤细胞系死亡。

洛哌丁胺（loperamide）为长效抗腹泻药，临床上主要治疗各种病因引起的急慢性腹泻，特别适于慢性腹泻的长期治疗。

洛哌丁胺的化学结构 图源：百度百科

现在，van Wijk的研究小组已经破解了它的作用机制，并为开发新的癌症治疗策略开辟了新途径。这项工作发表在生物自噬领域权威期刊Autophagy，题为“ATF4 links ER stress with reticulophagy in glioblastoma cells”。

当细胞自我消化

通常，生物体通过自噬调节正常的细胞代谢过程，分解并回收受损或多余的细胞成分，从而确保细胞的存活，例如在营养缺乏的情况下。然而，在某些肿瘤细胞中，自噬的过度激活会破坏过多的细胞物质，以至于它们不再能够存活。

在某些类型的肿瘤细胞中，使用洛哌丁胺会导致内质网（ER）产生应激反应，内质网是体内蛋白质合成的关键细胞器。内质网中的压力就会触发其降解，并伴随着细胞自噬，开启自噬依赖性细胞死亡机制。

van Wijk说：“我们的细胞实验表明，自噬可有助于胶质母细胞瘤的治疗。” 胶质母细胞瘤是儿童和成人中一种非常具有侵略性和致死性的癌症，其对化疗的敏感性较差。因此，迫切需要开发新的治疗方法。

van Wijk的研究小组现已确定了一个重要的因素，他们将内质网应激反应与内质网自噬（reticulophagy）联系起来，他们发现：“在内质网应激和洛哌丁胺的存在下，激活转录因子”ATF4会大量产生。它会触发内质网膜的破坏，从而破坏内质网。

抗腹泻药触发

胶质母细胞瘤细胞死亡

van Wijk说：“相反，如果我们阻断ATF4，即使加入洛哌丁胺，也减少了肿瘤细胞培养物中细胞的死亡。”

此外，该研究小组还在电子显微镜下观察了经洛哌丁胺处理后，细胞中的内质网碎片。他们发现“内质网自噬明显促进了胶质母细胞瘤细胞的死亡。”

在胶质母细胞瘤细胞中，洛哌丁胺触发内质网降解。在正常状态下，这些显微图像中的颜色为黄色。在降解状态下，它发出红色信号（带有箭头标记）。左比例尺：20 µm，右比例尺：5 µm 图源：Svenja Zielke等

研究小组还表明，洛哌丁胺仅触发自噬，而不触发其他细胞（如胚胎小鼠成纤维细胞）的细胞死亡。这是由于“通常，当洛哌丁胺治疗腹泻时，会与肠道中的特定位点结合，而不会被肠吸收，因此是无害的”。

该作用机理

也适用于其他疾病

洛哌丁胺诱导胶质母细胞瘤细胞死亡的机制可能有助于开发治疗这种癌症的新治疗方法。van Wijk说：“但是，我们的发现也为治疗ER降解受阻的其他疾病（如神经系统疾病或痴呆症以及其他类型的肿瘤）开辟了新的可能性。”

然而，在洛哌丁胺可实际用于治疗胶质母细胞瘤或其他疾病之前，有必要进行进一步的研究。例如，在未来，必须探索洛哌丁胺如何转运到大脑中并穿过血脑屏障。例如，纳米颗粒或许是可行的选择。该研究小组现在希望发现能引发内质网吞噬的其他物质，并研究如何增强洛哌丁胺的作用并更好地加以运用。

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-anti-diarrhea-drug-cancer-cells-cell.html

【2】https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2020.1827780

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