杜拉鲁肽与二甲双胍联用才有心血管获益？最新答案是“否”
欧洲的糖尿病指南推荐，将胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）和葡萄糖钠共转运体2（SGLT-2）抑制剂作为已确诊心血管疾病（CVD）或存在高危心血管危险因素的2型糖尿病患者的一线治疗。但其实，这两类药物有心血管获益是在二甲双胍作为背景治疗的情况下所得出，所以质疑的声音不断。
2021年7月，发表在《Eur Heart J》的一项对REWIND研究的事后分析证实，杜拉鲁肽的心血管获益不受基线二甲双胍治疗的影响。
尽管针对传统心血管危险因素进行了治疗，2型糖尿病仍是CVD发病和死亡的独立危险因素。心血管结局试验（CVOTs）报道，同时服用其他心脏保护药物的患者中，多种GLP-1 RA和SGLT-2抑制剂可减少心血管事件。由此，最近欧洲指南推荐，CVD已确诊或高危的2型糖尿病患者使用这两种药物作为一线降糖药物。
在GLP-1 RA和SGLT-2抑制剂的结局试验中，因参与者中同时服用二甲双胍者比例较高，所以这2类药物的心血管益处在联合或不联合使用二甲双胍时是否均存在，尚不确定；另外，这些新型降糖药物已经证明的心血管获益是否需要同时服用二甲双胍才存在，也尚无定论。
REWIND研究显示，对于已确诊CVD或有多种心血管危险因素的2型糖尿病患者，与安慰剂相比，GLP-1 RA杜拉鲁肽降低了主要不良心血管事件的风险（MACE，包括非致死性心肌梗死或卒中和心血管死亡）。REWIND研究中，随机分组时相当大比例的参与者没有服用二甲双胍，杜拉鲁肽组和安慰剂组均是如此。
因此，依据基线有和无二甲双胍分析杜拉鲁肽对心血管的影响，有助于临床医生为心血管高危2型糖尿病患者（无论是否合并CVD）选择最佳的一线降糖治疗。
发表在《Eur Heart J》的本项研究对REWIND进行了事后分析，考察了杜拉鲁肽对心血管事件的影响是否受基线是否服用二甲双胍的影响。
REWIND研究纳入的受试者（n=9901；女性：46.3%；平均年龄：66.2岁）为2型糖尿病患者，且既往发生心血管事件（31%）或有心血管高危因素（69%）。在标准治疗的基础上，参与者随机（1:1）分配至皮下注射（sc）杜拉鲁肽（1.5 mg/w）组或安慰剂组。
主要结局为非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管或未知原因死亡组成的复合结局。关键的次要结局包括微血管复合终点、全因死亡和心力衰竭。采用以基线二甲双胍、杜拉鲁肽分配和它们的互作用为自变量的Cox回归风险模型，评估杜拉鲁肽对基线使用或不使用二甲双胍患者的影响。
对使用二甲双胍与未使用二甲双胍患者的基线差异进行调整的Cox回归模型，估算调整后的风险比（HRs）和95%置信区间（CIs），并使用逆向选择进行识别。
与基线时使用二甲双胍的患者相比（n=8037；81%），未服用二甲双胍者（n=1864；19%）年龄较大，肥胖程度稍轻，女性、既往心血管事件、心力衰竭和肾脏疾病者比例较高。
976名（12%）基线服用二甲双胍的受试者和281名（15%）未服用二甲双胍受试者发生主要结局。杜拉鲁肽对主要结局的影响，基线使用二甲双胍与不使用二甲双胍患者无显著差异[HR 0.92（CI 0.81～1.05）vs 0.78（CI 0.61～0.99）；P=0.18]。在基线使用和不使用二甲双胍的患者中，关键次要结局相似。
该分析表明，杜拉鲁肽的心血管保护作用不受基线是否使用二甲双胍的影响。
这项事后分析显示，REWIND研究中，基线使用或不用二甲双胍患者的心血管和微血管结局相似。事实上，没有任何证据表明杜拉鲁肽和二甲双胍之间有相互作用。
此外，在对基线时使用二甲双胍的独立决定因素进行调整后，杜拉鲁肽和二甲双胍之间仍没有相互作用，这进一步支持了这样一种假设，即无论基线是否服用二甲双胍，这些结果都是一致的。
另外两项分析进一步加强了该研究结果的可信度。第一项研究显示，将参与者细分为未用药、接受除二甲双胍以外的任何降糖治疗和正服用二甲双胍，没有相互作用。第二项研究表明，随机后二甲双胍使用的改变并不影响杜拉鲁肽对研究结局的作用。
值得注意的是，GLP-1 RA带来心血管获益的机制尚未完全阐明。已经证实，控制血糖、体重、血脂水平、控制血压、血小板功能和内皮细胞变化可改善心肌灌注。然而，考虑到REWIND研究的性质，不太可能评估每种因素对降低心血管风险的具体贡献和比较其各自对二甲双胍的作用。
总之，目前的数据支持这样一种假设，即在心血管高风险或已确诊CVD的2型糖尿病患者，GLP-1受体激动剂杜拉鲁肽的获益不受基线是否服用二甲双胍的影响。
（选题审校：田盼辉 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Eur Heart J. 2021 Jul 8;42(26):2565-2573.
Similar cardiovascular outcomes in patients with diabetes and established or high risk for coronary vascular disease treated with dulaglutide with and without baseline metformin
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33197271/