2021年7月9日-12日，第31届欧洲临床微生物与传染病大会（ECCMID）以线上虚拟的形式隆重举行。ECCMID是感染领域最全面和最具影响力的大会之一，此次大会中，真菌内容分为4部分：侵袭性真菌病的流行病学数据、诊断、抗真菌新药的研发和治疗以及药物耐药和敏感性检测。在7月10日的议程中，来自德国的研究人员Oliver Cornely教授主持了一场研讨会，主题为《新型抗真菌药物对当前和未来治疗的影响》。（Workshop 2606-1）目前正在开发和临床试验的药物大多还是抑制14a-甾醇去甲基化（与唑类药物同靶点）或1,3-β-D-葡聚糖的合成（与棘白菌素同靶点），例如半衰期更长的棘白菌素rezafungin和葡聚糖合成酶抑制剂ibrexafungerp。不过，也有一些靶向新靶点，具有新机制的药物在研发，包括靶向糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定化通路，阻止蛋白质成熟的fosmanogepix，嘧啶从头合成酶——二氢乳清酸脱氢酶抑制剂olorofim，以及结构类似于铁色素型铁载体的VL-2397[1]。
虽然这些新药可能具有一些结构或者机制方面的优势，但是在侵袭性真菌疾病的治疗中也并非无往不利，根据Cornely的总结，现有治疗药物在一些特定的领域中仍然具有明显优势。
随着影像技术等诊断技术的进步，医生能够发现早期或者是疑似曲霉病的迹象，在此时对患者进行治疗，或许能够更好地控制感染。这一领域中，新药的探索还很少，传统药物如两性霉素B仍是普遍使用的药物。■ 新冠病毒相关，明确或疑似唑类耐药的肺曲霉病治疗
根据2020年发布的欧洲医学真菌学联盟（ECMM）/国际人类和动物真菌学学会（ISHAM）对新冠病毒相关的肺曲霉病的研究和临床指南[2]，如果患者对唑类药物耐药，那么两性霉素B脂质体是首选药物，另外，从流行病学角度上看，患者所处地区如果属于唑类药物耐药高发地区，在获得伏立康唑敏感性试验结果之前，支持使用两性霉素B脂质体作为初始治疗。随着免疫抑制和需要重症监护的患者数量的增加，除毛霉和曲霉以外的罕见真菌的侵袭性感染增加，虽然抗真菌药物的预防性治疗表现出一定的有效性，但药物选择压力使得它们出现突破性感染的数量也在增加。罕见真菌引起的侵袭性感染疾病主要包括lomentosporiosis、scedosporiosis和镰刀菌病及其他。伏立康唑治疗在lomentosporiosis中表现出最高的活性，在迄今最大规模的病例系列研究中，相比单药治疗，联合抗真菌治疗与更高的28天生存率有关。罕见真菌的诊断与管理全球指南中强烈推荐以伏立康唑为基础的联合治疗作为一线治疗方案。Scedosporiosis和镰刀菌病的治疗也同样基于伏立康唑及其与其他药物的联合方案。
表1 lomentosporiosis、scedosporiosis和镰刀菌病的一线治疗方案[3]
除了这几种罕见真菌外，侵袭性毛霉病的一线治疗也强烈推荐使用脂质体两性霉素B，包括有脑部感染或是器官移植的患者，只有预先存在肾损伤的建议使用艾沙康唑或泊沙康唑[4]。在本届ECCMID大会上，前面提到的一些新药也发表了最新的研究成果。Fosmanogepix分别在耳念珠菌感染和侵袭性镰刀菌病中取得了成功。（Poster 662和Poster 2396）9名确诊为耳念珠菌导致的念珠菌血症和/或侵袭性念珠菌病的患者30天生存率达到89%（8/9），fosmanogepix耐受性良好，没有与治疗相关的不良事件或停药，fosmanogepix对研究中所有的耳念珠菌均表现出了体外抗菌活性，包括对其他抗真菌药物具有耐药性的菌株。12例侵袭性镰刀菌病患者中的10例（83%）对fosmanogepix的治疗有良好响应（体征和症状改善和/或影像学表现改善），这表明fosmanogepix可能是侵袭性镰刀菌病的一种新治疗选择。另一项开放标签研究（CARES）提供了ibrexafungerp在耳念珠菌感染患者中的有效性和安全性数据。（Poster 1937）一共10例耳念珠菌导致的念珠菌血症和/或侵袭性念珠菌病患者被纳入研究，其中8例（80%）达到完全缓解，最常见的治疗相关不良事件为腹泻。这项研究为使用ibrexafungerp治疗耳念珠菌导致的念珠菌血症和/或侵袭性念珠菌病提供了初步证据。念珠菌是最常见的一类病原菌，近年来，多重耐药耳念珠菌的出现和其他对氟康唑耐药的菌种的增加引起了不小的担忧。近平滑念珠菌作为最常见的非白色念珠菌，通常对唑类药物敏感，但最近的研究显示，它已成为新型的多重耐药念珠菌。本届ECCMID大会上，一项研究报告了新冠肺炎流行期间，近平滑念珠菌及其氟康唑耐药的流行情况。（Poster 1419）研究在两个不同时期（第一时间段，2019年3月至2020年1月；第二时间段，2020年3月至2021年1月），分别测试了分离株对氟康唑的敏感性。整体来看，从第一时间段到第二时间段，侵袭性念珠菌病患病率有所升高，血流分离株从26株增加到33株（26.9%），氟康唑耐药株从5株增加到13株（160%）。感染耐药株的患者中有98.8%确诊新冠肺炎。研究人员认为，在新冠病毒流行期间，近平滑念珠菌感染率和耐药率正在不断上升，或许与新冠肺炎患者ICU住院时间、安置中心静脉导管以及广谱抗生素的使用有关。
图2 念珠菌
另一项由欧洲医学真菌学联盟开展的，纳入了14个国家的34个中心，共342例患者的耐药性念珠菌流行病学研究（Poster 203）也发现，以往临床中不敏感的念珠菌（如光滑念珠菌、热带念珠菌等）出现比例升高，各个国家和中心的念珠菌种类分布存在显著差异，在有2个及以上中心的国家中，白色念珠菌分布变化了2倍（36%-77%），光滑念珠菌变化了4倍（6%-32%），近平滑念珠菌则变化了8倍（3%-26%）。此外，研究结果还显示，获得性棘白菌素耐药目前很少见，但氟康唑和伏立康唑交叉耐药在光滑念珠菌和近平滑念珠菌中却很常见。这提示，念珠菌耐药问题日趋严重，流行病学也在发生改变。侵袭性真菌病是导致存在免疫抑制的儿童死亡的一个重要原因，真菌耐药性的报告频率也在逐渐升高，耐药性的发生率因真菌和抗真菌药物种类而异。本届ECCMID大会上，英国伦敦圣乔治大学的研究人员报告了一项在11个中低收入国家的19家医院进行的研究的结果。（Poster 3279）在9个国家15家医院的130名新生儿中检测出了138种念珠菌，最常见的为白色念珠菌（n=51），近平滑念珠菌（n=38）和耳念珠菌（n=21）。患儿的28天死亡率为22%（29/130），三种最常见菌种的死亡率分别为22%、18%和24%。
图3 不同念珠菌占比
治疗中使用最多的抗真菌药物是两性霉素B（68%）和氟康唑（35%）。氟康唑的耐药率为42.7%（47/110），三种最常见菌种的耐药率为12%、65%和89%，耳念珠菌对两性霉素B的耐药率也很高，达到86%，但白色念珠菌和近平滑念珠菌的耐药率仅为3%和6.9%。这项研究的结果表明，在中低收入国家中，对氟康唑耐药的念珠菌已经广泛存在，尤其是耳念珠菌，存在多重耐药，导致了较高的死亡率。除了唑类药物，对棘白菌素耐药的念珠菌也在逐渐增加，儿童癌症患者作为侵袭性真菌易感人群，是念珠菌血症的高风险群体。本届ECCMID大会上公布了一项回顾性研究的结果，分析了埃及儿童癌症医院2012年-2018年间收治的儿童癌症患者的临床和微生物结局。（Poster 2752）收治患者感染的念珠菌中白色念珠菌和热带念珠菌各占30%，其次是近平滑念珠菌，占18%，其他占比在5%及以下的包括克柔念珠菌、高里念珠菌、光滑念珠菌、无名念珠菌、葡萄牙念珠菌和菌膜念珠菌。有28例（12%）患者经棘白菌素预防性治疗后仍然出现了突破性的念珠菌血症，最常见的病原菌为近平滑念珠菌。这些患者中有6人（21%）死于念珠菌败血症综合征。从患者中分离出了72株（30%）耐药菌株，最常见的仍是近平滑念珠菌（30%），16%对氟康唑耐药，7%对两性霉素B脂质体耐药，4%对棘白菌素耐药，3%对伏立康唑耐药。对棘白菌素耐药的共有11例患者，其中5人感染的是近平滑念珠菌，其次依次为白色念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌。患者的30天死亡率为22%（63/240），其中念珠菌导致了34例死亡，对棘白菌素耐药的直接导致了2例死亡。感染性休克、ICU入院和中央静脉导管念珠菌血症与高死亡风险有关。过去较为罕见的毛霉感染病例近年来在全世界范围内也在增加，估计已经超过90万例。在恶性血液疾病或者实体瘤患儿中，激素的使用使得他们毛霉感染的风险大幅增加，死亡率很高，本届ECCMID大会上公布了一项研究结果，分析了俄罗斯的侵袭性毛霉病儿童患者的风险因素、病因、临床表现和治疗结果。（Poster 80）30例感染中，90%为血液和肿瘤疾病患者，感染的主要风险因素见下图。
图4 感染的主要风险因素
主要的感染部位为肺（70%），其余还包括鼻旁窦、中枢神经系统、骨、皮肤和软组织，以及消化道，有43%的患者累及2个及以上的器官。最常见的菌种为横梗霉属的Lichtheimia corumbifera、以及根霉和根毛霉属的两种。83%的患者接受了抗真菌治疗，开始治疗后的12周生存率为53%。新冠疫情的发生促进了侵袭性毛霉病的迅速增加，2个多月前，各大媒体对印度突然增加的侵袭性毛霉病病例的报道让大家都对它有了一些了解。本届ECCMID大会上，一项小型回顾性病例分析再次强调了印度侵袭性毛霉病的紧迫性。（Poster 2916）这项分析包含13例被诊断为侵袭性真菌感染的新冠患者，7例为侵袭性毛霉病，6例患有糖尿病，1例中性粒细胞减少症。可能的风险因素包括使用类固醇、糖尿病和恶性肿瘤。使用类固醇是所有侵袭性真菌感染者的一个普遍的风险因素，即使是轻度新冠感染患者也是如此。在一些病例中，患侵袭性真菌感染的新冠患者是在新冠恢复后2个月，表明长期的免疫抑制也是一个重要的风险因素。另外，在印度有大量未被诊断的糖尿病患者，也在这种地区性的新冠后毛霉病的流行中发挥中重要作用。印度新冠患者毛霉感染的爆发让罕见真菌为大家所注意，但实际上，罕见真菌的侵袭性感染在过去几年中已经引起了研究人员的关注，它们的流行病学、检测和治疗方面都存在很多不足之处。基于这样的现状，为了更好地管理罕见真菌的侵袭性感染，ECMM首次与ISHAM和美国微生物学学会（ASM）开展合作，联系多国专家制定一系列罕见真菌的诊断和管理全球指南。本届ECCMID大会上，研究人员介绍了罕见酵母菌的指南，指南总结了除念珠菌和隐球菌之外的不常见的或罕见的侵袭性酵母菌感染的诊断与管理。（Poster 4067）影像技术的使用因感染部位而异，至少中等证据强度推荐用于排除或确认疾病范围为肺、心脏、眼睛和骨骼；如果是肺部疾病，更推荐使用CT而非X射线；MRI和经食管超声心动图也可用于检测。基于实验室的检测可分为组织病理学检测和细菌的显微镜观察、培养与鉴定。
表2 组织病理学检测参考
表3 显微镜观察、培养与鉴定参考
管理方面除了遵循欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）的指南外，还需要探索多学科途径；早期会诊手术，虽然目前没有证据证明这能够提高生存率，但本指南仍然建议应在适当的范围内迅速进行，例如心内膜炎患者；另外，应摘除患者的中央静脉通路装置。抗真菌药物的使用目前没有随机对照试验作为支持，可参考的包括小规模的病例系列研究和很多病例报告，以及药物的最小抑菌浓度（MIC）数据；在使用抗真菌药物时需要准确鉴别首选药物的区别；现阶段不支持预防性治疗。
表4 抗真菌药的选择
（L-AmB-脂质体两性霉素B，5-FC-5-氟胞嘧啶，D-AmB-两性霉素B脱氧胆酸盐，ABLC-两性霉素B脂质复合物，FLU-氟康唑，VCZ/VRC-伏立康唑）
总的来说，在认识、诊断和管理罕见酵母菌侵袭性感染方面，还有很多未满足的需求，而罕见真菌的感染病例使得开展随机临床试验非常困难，因此，需要多中心的、全球的临床经验和罕见病原真菌数据库，以帮助更好地诊断和管理罕见真菌的侵袭性感染。[1]Wall G, Lopez-Ribot J L. Current antimycotics, new prospects, and future approaches to antifungal therapy[J]. Antibiotics, 2020, 9(8): 445.[2]Koehler P, Bassetti M, Chakrabarti A, et al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance[J]. The Lancet Infectious Diseases, 2020.[3]Hoenigl M, Salmanton-García J, Walsh T J, et al. Global guideline for the diagnosis and management of rare mould infections: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the International Society for Human and Animal Mycology and the American Society for Microbiology[J]. The Lancet Infectious Diseases, 2021.[4]Cornely O A, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[J]. The Lancet infectious diseases, 2019, 19(12): e405-e421.
