重症患者：大脑总是处于危险之中
张晓蕾 刘薇 翻译 徐道妙 校对
危及生命的全身性伤害或疾病常常影响大脑。在重症患者中，急性脑功能障碍常表现为意识水平下降、昏迷或谵妄。 重症患者急性脑功能障碍的病理生理学改变较为复杂，目前尚未完全了解，可能与炎症改变，神经递质失衡，能量底物输送不足或利用障碍，治疗不当，药物神经毒性，或不舒适的重症监护室环境相关（图1）。
谵妄值得重视，因为它是重症相关的脑功能障碍的最常见表现。最近对 420 名接受机械通气的成年重症患者进行的研究中，54% 的患者谵妄至少 1 天（谵妄持续时间中位时间为 2 天，四分位距为 1-4 天）。海马体和额叶皮层，这两个区域极易受到代谢和缺氧缺血性损伤，是主要受累部位。ICU 谵妄的触发因素包括易感因素（年龄较大、既往认知障碍、动脉高血压）、诱发因素（主要与危重疾病的严重程度有关）、治疗方式以及药物使用（苯二氮卓类、阿片类药物和抗胆碱能药）、疼痛、脓毒症、发热、代谢紊乱（血糖异常、钠血症）和环境因素（睡眠剥夺、嘈杂的环境）。
据报道，高达 70% 的脓毒症患者会出现急性脑病。全身性损伤，如血流动力学改变导致脑灌注受损、严重低氧血症、内分泌功能障碍或发热，可因血脑屏障功能障碍、脑微循环障碍、促/抗炎性细胞因子失衡、神经传导改变和小胶质细胞异常激活而加重。在某些情况下，这会导致脑水肿、脑缺血或癫痫发作。
脓毒症相关脑病的脑电图表现为弥漫性皮质功能障碍，背景脑电图减慢，出现θ波和δ波。脓毒症的癫痫发作通常是非惊厥性的，需要脑电图监测来鉴别。最近的一项单中心研究发现，在一组与脓毒症相关的意识状态改变患者中，非惊厥性发作（11%）和周期性放电（25%）的发生率较高，尽管这与出院后6个月和12个月的较高死亡率或致残率无关。然而，EEG对外界刺激的反应性丢失是严重脑病的一个标志，与该患者队列的死亡率增加有关。需要进行大规模的前瞻性研究，以确定出现异常脑电图的脓毒症患者的预后，以及他们的治疗是否能改善预后。
重症相关的脑功能障碍与更差的短期结局相关，例如更长的机械通气持续时间和增加的ICU和住院时间，但后续影响可能会持续到患者出ICU之后。脓毒症相关脑病，以前被认为是完全可逆的，现在认为可能导致永久性的神经认知损伤，也可能增加包括痴呆在内的神经退行性疾病的易感性。在 BRAIN-ICU研究中（揭示 ICU 幸存者神经心理功能障碍的危险因素和发生率），821 名患有呼吸衰竭或休克的重症成年患者中有 40% 在出院后 3 个月和 12 个月出现整体认知功能障碍。26% 的患者中，3 个月的认知功能评分与轻度阿尔茨海默病中报告的评分相似，并且在 1 年后进行认知功能评估的患者中有 24% 的人持续存在较差的认知功能水平。尽管 ICU 后认知障碍的患病率随着时间的推移而下降，但在某些患者中可能会持续很长时间。在一项研究中，20% 的 ARDS 幸存者在出院 5 年后仍有残留的认知障碍。然而，该问题的确切数据尚不明确，因为调查危重病后认知结局的研究存在很大差异。最近的一项系统综述报告了随访至 2 至 156 个月的成年患者发生 ICU 后认知障碍的概率相差较大（4-62%）。这种差异可能与不同研究中认知障碍的定义不同、随访持续时间不同以及未能针对入 ICU 前患者的认知功能和其他合并症进行相应调整有关。
ICU 后认知障碍发生在多个方面，但在记忆、执行能力和注意力方面最为明显，这表明危重疾病会导致大脑弥漫性损伤。 弥漫性脑病的特征性脑电图和神经影像学相关结果支持这一观点。危重疾病通常与结构性以及功能性神经影像学异常有关，这种异常可能持续数月和数年，并且可能与较差的认知功能相关。脑结构性异常包括整体和局灶性萎缩（特别是谵妄患者的海马区和上额叶），白质区域表现为血脑屏障通透性增加，以及可能与脑灌注不足相关的皮质和皮质下病变。ICU幸存患者也被证实可能出现胼胝体和内囊白质连通性降低。目前只有有限的研究调查 ICU 幸存者的神经影像学异常，需要进一步的研究来确定神经影像学结果在预测患者远期预后和指导 ICU 幸存者康复方面的作用。
调节小胶质细胞活化，减轻血脑屏障通透性改变，以及使用抗氧化剂抑制线粒体过氧化物产生代表了未来潜在的治疗方向，但目前的治疗重点是预防和治疗致病因素。只有将脑功能放在首位才可能将重症患者的支持治疗所造成的伤害降到最低。药物，尤其是苯二氮卓类药物，作为重要的可改变的危险因素，已经引起了广泛的关注。在一项由1112名成年重症患者的队列研究中，服用苯二氮卓与第二天从清醒状态转变为谵妄状态的风险增加有关，持续输注苯二氮卓与间歇性推注相比，具有更高意识的转变风险。这些发现加强了重症患者应选择非苯二氮类药物的观点。
血糖异常，包括高血糖、低血糖或葡萄糖浓度的明显波动，在急性病患者中普遍存在，并可能促进与重症相关脑功能障碍的发展。在危重疾病的背景下，长期高血糖是一个特殊的危险因素。机制尚不明确，但与脓毒症一样，是多因素的，可能与血脑屏障通透性增加、氧化应激和小胶质细胞激活有关。虽然在危重疾病期间通过胰岛素输注控制血糖对患者整体结局的影响具有较大的可变性，但它有望保持脑细胞活力并最大限度地降低脑功能障碍的风险。一项对神经重症监护患者血糖控制的荟萃分析表明，尽管低血糖风险增加，但接受胰岛素治疗的患者的神经系统结局有所改善。虽然在重症患者中始终应及时纠正低血糖，但必须避免过度纠正，因为过度的葡萄糖再灌注可能会加重神经细胞损伤。
早期识别谵妄风险增加的患者有助于制定更有效的预防策略。在一项大型国际前瞻性队列研究中，使用多元逻辑回归分析来开发和验证谵妄的早期预测 (E-PRE-DELIRIC) 模型。通过九个易于评估的变量，E-PRE-DELIRIC 能够对入住 ICU 的患者在整个 ICU 期间发生谵妄的风险进行高度区分。目前，仍然需要进一步的研究来完善和验证风险预测模型，这些模型最终可用于指导临床决策、参与谵妄预防以及对治疗性临床试验的受试者进行风险分层。鉴于有效预测ICU获得性谵妄患者对改善患者预后十分重要，应当强调使用标准筛查工具对ICU患者进行定期监测。还需要进行多中心随机临床试验，以确定哪些干预措施可以有效地降低重症相关脑功能障碍的发生率和持续时间，以及这些干预措施对短期和长期结局的影响。
无论入 ICU 的病因是什么，人们越来越意识到重症及其治疗对短期和长期脑功能的重要影响。旨在优化脑生理学的治疗方案通常用于急性脑损伤的管理，类似的方法可能会更广泛地应用。重症患者的大脑总是处于危险之中，有观点认为以大脑为导向的治疗方式应该成为所有重症患者管理的统一理念。
中南大学湘雅医院
重症医学科