Nature重磅! | 洛克菲勒大学研究小组首次揭示昆虫嗅觉受体气味识别的结构基础
新研究通过提供有史以来第一个工作中的嗅觉受体的分子视图，为数十年来的气味识别问题提供了答案。
所有的感官都必须考虑到世界的丰富性，但没有什么能比得上作为我们嗅觉基础的嗅觉系统所面临的挑战。
凯瑟琳·芬茨-洛克菲勒
团队破解了“混杂”气味受体的谜团
新研究通过提供有史以来第一个工作中的嗅觉受体的分子视图，为数十年来的气味识别问题提供了答案。
所有的感官都必须考虑到世界的丰富性，但没有什么能比得上作为我们嗅觉基础的嗅觉系统所面临的挑战。
“嗅觉系统必须识别大量分子，只有几百个甚至更少的气味受体。”
我们只需要眼睛中的三个受体来感知彩虹的所有颜色——这是因为不同的色调以光波的形式出现，仅在一个维度上发生变化，即它们的频率。 然而，与化学世界的复杂性相比，充满活力的多彩世界相形见绌，化学世界有数百万种气味，每种气味由数百个分子组成，所有分子的形状、大小和性质都千差万别。
例如，咖啡的气味来自 200 多种化学成分的组合，每种化学成分在结构上都各不相同，但实际上没有一种化学成分单独闻起来像咖啡。
“嗅觉系统必须识别大量分子，只有几百个甚至更少的气味受体，”洛克菲勒大学神经科学家 Vanessa Ruta 说。 “很明显，它必须进化出一种不同于其他感官系统的逻辑。”
在一项新研究中，Ruta 和她的同事通过提供有史以来第一个工作中的嗅觉受体的分子视图，为几十年前的气味识别问题提供了答案。
弄清楚气味受体是如何工作的
Nature 中的研究结果表明，嗅觉受体确实遵循神经系统其他受体中很少见的逻辑。
虽然大多数受体被精确地塑造成只与少数选定分子以锁和钥匙的方式配对，但大多数嗅觉受体各自与大量不同的分子结合。 它们与各种气味配对的混杂性使每个受体能够对许多化学成分做出反应。 从那里，大脑可以通过考虑受体组合的激活模式来确定气味。
嗅觉受体是在 30 年前被发现的。 但是科学家们无法近距离观察它们并破译它们的结构和机械工作，部分原因是这些受体不适合常用的分子成像方法。 使问题复杂化的是，受体的偏好似乎没有韵律或理由——单个气味受体可以对结构和化学上不同的化合物做出反应。
“为了对气味识别有一个基本的了解，我们需要知道单个受体如何识别多种不同的化学物质，这是嗅觉系统如何工作的一个关键特征，而且一直是个谜，” Ruta 的博士后 Josefina del Mármol 说。 实验室。
当气味分子与嗅觉受体结合时，嗅觉受体的通道孔(蓝色)就会扩张(粉红色)。(来源:洛克菲勒)
因此，Ruta 和 del Mármol 以及实验室的研究助理 Mackenzie Yedlin 着手利用冷冻电子显微镜的最新进展来解决气味受体的结构。 这项技术涉及向冷冻样本发射电子，可以在 3D 中显示极小的分子结构，直至它们的单个原子。
昆虫洞察
该团队转向了跳跃的猪鬃，这是一种地栖昆虫，其基因组最近已被测序，并且只有五种嗅觉受体。 虽然跳跃的猪鬃的嗅觉系统很简单，但它的受体属于一个庞大的受体家族，据认为存在于数十万种不同的昆虫物种中的数以千万计的变异。
尽管它们具有多样性，但这些受体的功能相同：它们形成一个离子通道——带电粒子流过的孔——只有当受体遇到目标气味时才会打开，最终激活启动嗅觉的感觉细胞。
研究人员选择了 OR5，这是一种来自跳跃式猪鬃的受体，具有广泛的识别能力，对他们测试的 60% 的小分子有反应。
然后，他们单独检查了 OR5 的结构，并结合了一种化学物质，即丁香酚（一种常见的气味分子）或避蚊胺（驱虫剂）。
“我们通过比较这三种结构学到了很多东西，”Ruta 说。 “你可以看到的一件美妙的事情是，在未结合的结构中，孔是封闭的，但在它与丁香酚或避蚊胺结合的结构中，孔已经扩张并为离子流动提供了途径。”
有了这些结构，该团队仔细观察，以了解两种化学性质不同的分子在何处以及如何与受体结合。 关于气味受体与分子的相互作用，有两种观点。 一个是受体已经进化为通过响应分子的部分但定义特征（例如其形状的一部分）来区分大范围的分子。 其他研究人员提出，每个受体同时在其表面包装多个口袋，使其能够容纳许多不同的分子。
但是 Ruta 发现这两种情况都不适合。
令人惊讶的发现
事实证明，避蚊胺和丁子香酚都结合在同一位置，并且完全适合受体内的一个简单口袋。 令人惊讶的是，口袋里的氨基酸没有与气味剂形成牢固的、选择性的化学键，而只是弱键。 而在大多数其他系统中，受体与其目标分子是良好的化学匹配，但在这里它们更像是友好的熟人。
“这些类型的非特异性化学相互作用可以识别不同的气味，”Ruta 说。 “通过这种方式，受体对特定的化学特征没有选择性。 相反，它正在识别气味剂的更一般的化学性质，”Ruta 说。
正如计算模型所揭示的那样，同一个口袋可以以同样的方式容纳许多其他气味分子。
但受体的滥交并不意味着它没有特异性，Ruta 说。 虽然每个受体对大量分子有反应，但对其他分子不敏感。 此外，结合位点氨基酸的简单突变将广泛地重新配置受体，改变它更喜欢结合的分子。
后一项发现也有助于解释昆虫如何能够进化出数百万种适合它们所遇到的各种生活方式和栖息地的气味受体品种。
Ruta 说，这些发现可能代表了许多嗅觉受体。
“他们指出了气味识别的关键原则，不仅在昆虫的受体中，而且在我们自己鼻子内的受体中也必须检测和区分丰富的化学世界。
来源：
洛克菲勒大学
DOI: 10.1038/s41586-021-03794-8
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