【综述】进袭性泌乳素瘤的治疗

《Pituitary》杂志 2019年10月15日在线发表法国Lasolle H , Ilie MD , Raverot G撰写的综述《进袭性泌乳素瘤：如何治疗？Aggressive prolactinomas: how to manage?》（ doi: 10.1007/s11102-019-01000-7.）

进袭性泌乳素瘤被定义为放射影像学上的侵袭性肿瘤，不能通过手术治愈，尽管接受多巴胺激动剂治疗和手术治疗，肿瘤生长速度通常异常快。在某些情况下，会发生转移，定义为泌乳素垂体癌，这是第二常见的垂体癌。

作者对进袭性垂体泌乳素瘤和泌乳素垂体癌的治疗资料进行文献检索。

作者发现，当最理想的标准化治疗(高剂量卡麦角林、手术和放疗)失败时，一种烷基化药物，替莫唑胺，是目前最好的选择，可以控制约50%的所治疗的泌乳素瘤的肿瘤生长，提高这些患者的总体生存率。然而，长期完全缓解发生在有限的肿瘤亚群中。在替莫唑胺治疗前或替莫唑胺治疗失败后，可在部分进袭性泌乳素瘤中讨论替代性药物治疗(帕瑞肽、肽受体放射性核素治疗)。

作者认为，尽管使用替莫唑胺获得显著改善，但由于大多数这些肿瘤是耐药的或在随访期间会复发，所以仍然需要替代药物治疗。患有这种罕见疾病的患者应该有机会参加如酪氨酸激酶抑制剂或免疫治疗等其他类型的罕见癌症的临床试验。

引言

泌乳素瘤是最常见的垂体肿瘤，约占所有垂体肿瘤的50%。典型的泌乳素瘤以微腺瘤的形式出现在育龄期妇女中。多巴胺激动剂(DA)是一线治疗，通常能使激素水平和肿瘤得到控制，同时具有安全的和良好的耐受性。然而，一些泌乳素瘤，尤其是男性和那些在遗传背景下的泌乳素瘤，具有更强的进袭性，需要用其他治疗方式进行治疗以加以控制。

这些进袭性泌乳素瘤在文献中并没有明确的定义，并且由于考虑到肿瘤的大小、肿瘤的侵袭性或对多巴胺激动剂耐药而被用作进袭性垂体肿瘤的同义词而存在一些混淆。

根据ESE（欧洲内分泌学会）指南，进袭性泌乳素瘤被定义为一种放射影像学上具有侵袭性肿瘤，不能通过手术治愈，而且肿瘤通常生长速度异常快，或者尽管接受最佳的标准化治疗方法仍有与临床相关的肿瘤生长。这一定义强调，在没有肿瘤进展的情况下，不能被多巴胺激动剂治疗达到激素控制的泌乳素瘤，不应被视为进袭性垂体肿瘤，不同于耐药的泌乳素瘤的定义。相反，如果肿瘤在泌乳素水平正常的情况下仍继续生长，则泌乳素瘤的诊断应受到质疑。在这种情况下，应考虑手术，以允许病理分析将有助于指导最佳治疗方案。

根据内分泌学会的定义，耐药的泌乳素瘤的经典定义为未能使泌乳素水平正常化，或在标准剂量的多巴胺激动剂（DA）治疗下，未能显著缩小肿瘤体积。需要注意的是，这些定义中不包括不能耐受的患者。

多巴胺激动剂最佳标准剂量的定义有待讨论。对于大多数作者来说，多巴胺激动剂（DA）的标准剂量为每周2 mg卡麦角林，对应的是肿瘤体积缩小50%。这个定义考虑到卡麦角林治疗,在一个大型随机性研究中，因为，相比接受溴隐亭治疗的PRL水平正常化率不到60%,接受卡麦角林治疗的女性PRL水平正常化率在80%以上，在PRL水平正常化和肿瘤缩小方面,卡麦角林是公认的最有效的多巴胺激动剂（DA）治疗。最大剂量的多巴胺激动剂（DA）治疗应在怀疑耐药性前至少3-6个月进行检测。

大多数(> 80%)具有耐药性的泌乳素瘤为大腺瘤，在侵袭性肿瘤(风险增加10倍)中，和在男性中，更常发生耐药性。男性的肿瘤在临床上表现出更强的进袭性，例如术后会更频繁的复发、(多巴胺激动剂[DA]和放疗)治疗后肿瘤呈现进展以及更频繁的出现垂体癌变。事实上，在ESE调查的41例进袭性垂体肿瘤或垂体癌中，75%为男性。此外，大约14%的儿童和青少年存在MEN1和AIP突变，它们是对多巴胺激动剂(DA)耐药的独立预测因子。然而，只有罕见的与MEN1突变相关的垂体癌病例有过报道。

因此，大多数泌乳素巨腺瘤是能被多巴胺激动剂治疗控制的，不应全部视为进袭性泌乳素瘤。在最近的一系列研究中，18例大于60mm的泌乳素巨腺瘤中有11例在20个月的中位时间间隔内达到了PRL正常化。

耐药的潜在机制尚不完全清楚，可能是多巴胺（D2）受体表达减少或下游信号级联改变的结果。已经提出许多因素与泌乳素瘤进袭性相关，包括生长因子(血管内皮生长因子[VEGF]和表皮生长因子[EGF])超表达,基因调节侵袭性,分化和增殖,粘附分子的表达(E-钙粘蛋白/连环蛋白复合体降低表达),基质金属蛋白酶9有较高的表达和基因组不稳定性(在进袭性肿瘤中，全Chr11的丢失和1q臂的增益更为常见，而三体的Chr12伴HMGA2过表达也有报道)。此外，在男性和女性中，雌激素受体α的低表达与肿瘤大小和侵袭性、病理标志物、手术治愈、DA耐药和肿瘤进展有统计学上的相关性。

以出现远处转移来定义的垂体癌很少见(占垂体肿瘤的0.2%)，且预后差(生存期不足1年)。泌乳素垂体癌是仅次于分泌ACTH的垂体癌的第二大垂体癌，在ESE调查中公布的40例垂体癌中有15例是PRL垂体癌。如果泌乳素不协调地增加，而没有明显的局部肿瘤生长，或者出现了表明潜在转移的位置的特异性症状(颈部/背部疼痛或神经系统疾病)，则应进行转移性疾病筛查。中枢神经系统通常是转移的第一个部位，其次是颈部淋巴链和全身性的部位(肝、骨、肺)。

在这篇文章中，我们将回顾分泌泌乳素的进袭性垂体肿瘤的治疗方案，其中通常需要多模式治疗。目前使用的最常见的治疗方法是垂体手术、放射治疗和替莫唑胺(TMZ)，但其他药物治疗正在出现。

外科手术

外科手术是治疗耐药的泌乳素瘤的首选方法，以便能够迅速缓解由肿瘤肿块引起的症状。此外，据报道，在专家的帮助下，对多巴胺激动剂药物产生耐药性的61例患者中有22例(36%)病情得到缓解。即使进袭性泌乳素瘤患者的缓解率较低(< 10%)，手术方法仍可控制神经系统症状，显著降低PRL水平和所需的多巴胺激动剂的剂量。

根据ESE指南的建议，对于出现神经系统症状(严重头痛、急性视力丧失、视交叉受压迫)，甚至之前接受过多次手术的患者，应与外科专家讨论手术。

放射治疗

放射治疗是治疗尽管经过药物治疗和手术，仍在生长的垂体肿瘤的经典选择。即使没有长期的随机性研究评估，对肿瘤进展的影响似乎是令人满意的。对泌乳素分泌的影响不太明显，可能需要多年才能获得。在回顾性研究中，泌乳素瘤的激素控制率在50%左右，达到的肿瘤控制率约在90%，然而在接受放射治疗前的肿瘤病程很少被报道。分割外放射放疗和立体定向放射外科治疗似乎同样有效。根据患者的年龄、肿瘤的大小/形状以及与视交叉的距离，应由专家作出选择。虽然副作用(垂体功能低下，脑肿瘤和脑膜瘤的风险、视神经损伤性病变、血管事件等)会限制对惰性垂体肿瘤使用放疗，但对生长中的进袭性垂体肿瘤，风险获益平衡是完全不同的。

替莫唑胺

替莫唑胺（TMZ）是一种具有亲脂性和跨血脑屏障能力的烷基化化疗药物，是用于治疗胶质母细胞瘤众所周知的神经肿瘤药物。TMZ通过口服途径周期性给药，剂量为150-200 mg/m²，连续5天，每28天为标准给药方案。一种基于其放射增敏特性的替代方案包括:首先给予TMZ，每日剂量为75 mg/m²，持续6周，并结合放疗，然后进行6-12个月的“标准化”治疗。

在2006年报道替莫唑胺在垂体肿瘤治疗中的首次成功应用，随后发表了一些成功的病例报告。从那时起，一些回顾性研究已经发表，并报告了大约160例所有亚型的垂体肿瘤。泌乳素瘤是仅次于促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤的，使用TMZ治疗的第二大常见肿瘤类型，约占已发表病例的30%。最近，欧洲内分泌学会(European Society of Endocrinology)的一项调查报告了166例接受TMZ治疗的患者，其中有些患者此前已经被发表的文章报道过，其中包括40例泌乳素瘤(25例进袭性垂体肿瘤和15例垂体癌)。约40%的进袭性垂体肿瘤或垂体癌患者肿瘤观察到有明显缩小，而完全缓解的情况很罕见。与整体反应率相比，泌乳素瘤对TMZ的反应率相当好，50%以上的被治疗的泌乳素瘤肿瘤有明显缩小，而20%的患者出现疾病进展。男性和女性的反应率方面没有差异。

在最近的系统评价中，在那些有反应的患者中，TMZ显示出总体生存率有显著改善，所有接受TMZ治疗的患者的5年总体生存率估计为57%。在我们的研究系列中，泌乳素瘤的估计中位生存期为42个月，而其他亚型为40个月(图1)。

图1替莫唑胺治疗垂体泌乳素瘤后的生存概率估计。生存曲线来自Lasolle等人发表的数据，包括6例PRL垂体癌和9例进袭性PRL垂体肿瘤，中位随访19个月(0-66个月)。

当考虑所有垂体肿瘤亚型时，功能性肿瘤患者和接受相关放疗的患者似乎有更好的反应。然而，大多数接受TMZ联合放疗方案的患者在使用TMZ之前没有接受过放疗(如图2所示)，而其他接受TMZ的患者在接受放疗后肿瘤生长没有得到控制。这可能会引入一些偏差，第一组患者的反应较好，这可以用放射治疗本身来解释，而第二组患者的预后较差，因为他们选择了对放射治疗有抵抗性的进袭性垂体肿瘤。

图2。图示用于控制一例年轻男性进袭性PRL垂体肿瘤的强化治疗策略。一例18岁男性有双侧眼球突出，诊断时(i)的MRI显示一个巨大的泌乳素大腺瘤，扩展到视神经管和侵袭颅骨底，(矢状T1钆剂对比(a)冠状T2 (b),冠状T1钆剂(c),和轴位T1钆剂(d)) 。泌乳素水平94800μg / L (e)。该患者使用增加剂量的卡麦角林(CAB)治疗,约1毫克/天。由于对肿瘤大小和泌乳素分泌的作用有限，在治疗后4个月建议经蝶窦手术(TSS)。病理报告证实为2b级PRL垂体肿瘤(ki67: 9%，有丝分裂计数n = 5, p53阳性)。经蝶窦手术(TSS)后, PRL从24000年下降到10300年μg / L,使用卡麦角林(1毫克/天)后有附加的降低，降至8600μg / L (e)。然而,尽管服用卡麦角林,9个月后PRL水平升高,MRI显示海绵窦和鞍上/视交叉后方（ retrochiasmatic ）(II)有大的残留肿瘤。针对对治疗的抵抗性,(根据STUPP方案)开始放疗(RT)结合TMZ治疗。TMZ先以每天75 mg/m²的剂量联合放疗治疗6周，然后以每天200 mg/m²的剂量进行6个周期的TMZ治疗。如展示板(III)中的MRI图示，6个TMZ周期后,显示明显有肿瘤缩小，最后随访与PRL下降到1240μg / L(e)。

TMZ没有标准化的治疗时间。大多数患者的治疗时间为6至12个月，这是胶质母细胞瘤治疗的推荐的持续时间。然而，如果有反应，长期治疗似乎是有益的，因为这些患者的总生存率很高(5年大于90%)。此外，再次生长后再进行第二疗程的TMZ治疗的患者多数患者会失败。还必须强调的是，即使TMZ的短期耐受性很好，但血液毒副作用和骨髓增生异常综合征的风险是年轻患者接受长期治疗中需关注的问题。因此，必须仔细评估风险/收益。

仍然需要确定反应的预测因素。在胶质母细胞瘤中，(一种修复甲基化碱基的酶)MGMT的表达及其启动子的甲基化作用已在回顾性队列中得到研究。结果是不一致的，并受到缺乏技术标准化的限制，然而，IHC（免疫组化）评估的较低的MGMT表达似乎与更好的反应相关。也有人提出错配修复蛋白，尤其是MSH6的作用。

在敏感的患者中，肿瘤体积和激素水平的下降作为最初的迹象出现在头3 - 6个月。此外，ESE指南建议测试3 - 6个治疗周期，以确定个体的反应，而不管MGMT状态如何。在我们的实践中，只要观察到存在肿瘤和激素的作用，并根据临床和生化的耐受性，就会维持TMZ治疗。然而，在24个周期的TMZ治疗后，只要激素水平和肿瘤得到控制，我们倾向于减少剂量(半数剂量)。在泌乳素瘤的背景下，泌乳素水平可能有助于治疗监测。

很少有患者接受过TMZ与另一种药物(如卡培他滨、贝伐单抗、沙利度胺或卡氮芥BCNU)的联合治疗，这种低数量的患者不能得出可靠的结论。

其他细胞毒性药物

其他细胞毒性化疗已经过测试，但没有成功的证据。洛莫司汀（CCNU）与5-氟尿嘧啶（FU）联合应用已在4例泌乳素瘤(3例进袭性垂体瘤，1例垂体癌)中得到评估。仅有1例患者中发现肿瘤缩小，该患者在治疗6个月后最终死于另一种疾病，另外3例患者无明显反应。在这项研究中，在一个进袭性泌乳素瘤中，卡铂化疗导致了温和的激素和肿瘤反应，但由于血液毒副作用而不得不停止。洛莫司汀（CCNU）、甲基苄肼（procarbazine）和依托泊苷（etoposide）的联合作用在12个月里使1例进袭性泌乳素瘤肿瘤稳定，但随后肿瘤生长并导致患者死亡。在Lasolle等的研究中，两例泌乳素垂体癌分别用卡铂-依托泊苷和5FU -奥沙利铂（oxaliplatin）治疗，未观察到反应。在Pernicone等的研究中，3例泌乳素垂体癌联合使用顺铂（cisolatin）、甲基苄肼（procarbazine）、洛莫司汀和长春新碱(vincristine,)治疗，同样没有反应。

靶向治疗最近在进袭性泌乳素瘤和垂体癌中得到了试验。

帕瑞肽（Pasireotide）

通过影像学和组织学研究显示，泌乳素瘤表达不同亚型的生长抑素受体(SSTR)。免疫组织化学和转录分析均显示有亚型1、2和5的表达。然而，使用第一代生长抑素类似物后令人失望，只有一例奥曲肽治疗耐药的泌乳素瘤成功的病例报道。

最近有报道称，针对多种生长抑素受体的生长抑素类似物帕瑞肽（pasireotide）对两例患者的泌乳素分泌和肿瘤增殖有影响。1例患者有对多巴胺耐药的泌乳素巨腺瘤的长期病史，需要2次手术，并在接受帕瑞肽治疗后，泌乳素水平迅速恢复正常。MRI显示病变的坏死性转化，在帕瑞肽治疗后7年仍有效，并能使停用卡麦角林。第二例患者接受了2次手术，加上常规放疗和伽玛刀放射外科治疗耐药性泌乳素巨腺瘤。帕瑞肽在2个月内使泌乳素水平恢复正常，23个月时肿瘤体积缩小75%。无副作用，尤其这些患者无糖尿病发生。两例患者均在免疫组化检查中发现肿瘤中有SSTR5的高表达。

除了这两例报告的进袭性功能泌乳素瘤,另有1例55岁的女性患有巨大的静默性多激素 PIT-1-阳性垂体肿瘤,尽管接受2次垂体手术,临床上有显著的肿瘤残留,帕瑞肽(长效LAR40毫克/月)治疗4个月后肿瘤缩小、视野改善。

这些有希望的结果表明，特别是对有SSTR5高表达的患者，帕瑞肽可用于进袭性泌乳素瘤患者，然后再建议使用TMZ等化疗药物。需要强调的是，SSTR5的表达是罕见的，因为在我们的研究系列中，在21例泌乳素大腺瘤中，只有3例表达了SSTR5。

肽受体放射性核素治疗

肽受体放射性核素治疗(PRRT)是基于泌乳素瘤中SSTR表达的描述，以及通过成像(¹¹¹铟（In） -喷曲肽(Pentetreotide)，⁶⁸Ga(镓)-DOTATATE成像...)上大多数垂体瘤对放射行标记的生长抑素类似物的摄取而提出的。

文献中确认有6例经PRRT治疗的进袭性泌乳素瘤患者。3例使用¹¹¹铟(In)-DTPA-Octretide（奥曲肽）， 1例使用⁶⁸Ga（镓）-DOTATATE， 2例使用¹⁷Lu（镥）-DOTATOC。两例显示¹¹¹铟-STPA-Octretide(奥曲肽）治疗的疗效:第一例显示五个周期治疗后肿瘤体积缩小76%(没有关于随访的数据报告)，第二例显示肿瘤体积缩小95%和血浆泌乳素水平下降91%,产生的作用,持续到7年以后。其他患者由于病情进展或在开始治疗几个月后死亡而迅速停止治疗。未见明显副反应的报道。另有一例患者患有进袭性泌乳素肿瘤，治疗未成功。

需要进一步的研究来更好地评估这种治疗的候选方案，以特征化SSTR的表达，以使开始治疗的时间和给药时机最佳化。

mTor（雷帕霉素靶蛋白）抑制剂

在垂体瘤中，尤其是泌乳素瘤中，激活PI3K/AKT/mTor通路的证据，以及在体外观察到的mTor抑制剂对细胞增殖的影响，带来将依维莫司（everolimus）用于治疗进袭性垂体瘤和垂体癌。首次报道的两例分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的肿瘤中，未见明显疗效。此外，在TMZ治疗失败后，everolimus在1例分泌PRL的进袭性垂体肿瘤和1例混合性GH-PRL垂体肿瘤中均失败。最近发表了一例everolimus治疗进袭性PRL垂体肿瘤有效的病例，尚未接受过TMZ治疗（naive in terms of TMZtreatment）。本研究显示，在治疗12个月后，肿瘤大小有显著但适度的缩小，血浆PRL水平略有降低。本例中观察到的轻微副作用包括糖尿病，需要使用甘精胰岛素和dpp4抑制剂治疗。

酪氨酸激酶抑制剂

EGFR（表皮生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已在促皮质激素细胞和泌乳素实验中进行了试验，在大鼠和人类原代细胞培养的试验中使用TKI，显示TKI的双重抗肿瘤和抗分泌作用，抑制ErbB1和ErbB2，拉帕替尼（apatinib）比吉非替尼（gefitinib）更有效。Cooper等报道了2例接受拉帕替尼治疗进袭性泌乳素瘤的患者。最近，他们又报道了另外4例，其中1例为垂体癌。治疗6个月后，1例患者显示肿瘤体积缩小22%，3例肿瘤体积稳定，2例进展。泌乳素水平下降，3例患者下降42-78%，但有3例上升。我们报道了一例分泌PRL的垂体癌患者使用拉帕替尼，但未见任何效果，患者迅速死亡。我们应该注意到，克唑替尼（crizotinib），一种ALK（间变性淋巴瘤激酶） TKI（酪氨酸激酶抑制剂），后来在这个病人身上尝试过，但失败了。

VEGF(血管内皮生长因子）靶向治疗

抗VEGF药物的抗血管生成作用是其抗肿瘤作用机制的基础。使用免疫组化（IHC）在垂体肿瘤中发现VEGF表达。在此背景下，抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗(bevacizumab)已在几例促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤中使用，并在部分患者中显示出较长时间的稳定。一些接受贝伐单抗治疗的患者在ESE（欧洲内分泌学会）调查中被报道并且显示有部分反应，但是没有提供关于肿瘤类型的细节。最近，抗VEGF（血管内皮生长因子）TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗与多巴胺激动剂（DA）联合使用，在诱导的泌乳素瘤小鼠模型中，肿瘤血管化明显减少，肿瘤生长受到限制，协同作用诱导血管形成正常化。这些结果指出了在人类的泌乳素细胞垂体肿瘤中进行研究的潜力。

免疫治疗

在文献中有报道，一例分泌促肾上腺皮质激素的垂体癌，用抗PD1纳武单抗（ nivolumab）和抗CTLA（细胞毒T淋巴细胞相关抗原）4伊匹单抗（ ipilimumab）联合治疗，并观察到令人印象深刻的反应。患者垂体肿瘤体积缩小59%，肝转移体积缩小92%，激素反应明显。

对垂体腺瘤的免疫组化（IHC）研究已证实在大多数功能性垂体肿瘤中，尤其是泌乳素瘤中，的PD-L1表达；mRNA研究中也是如此。因此，免疫检查点抑制剂可能成为进袭性泌乳素瘤的有希望的治疗靶点。

结论

虽然进袭性泌乳激素垂体瘤少见，但仍是治疗上的难题。第一个治疗方案是使用最大耐受剂量的卡麦角林（cabergoline）(最高1 mg/天)，并建议进行减瘤手术，这可能有利于多巴胺激动剂（DA）的作用。几个月的帕瑞肽治疗挑战似乎是一个安全的选择，如果它显示出疗效，可能避免有潜在的副作用的更积极的治疗。

对于即便给予多巴胺激动剂（DA）或帕瑞肽（pasireotide）治疗后仍在生长的肿瘤，应建议放射治疗，对某些患者，(根据残留肿瘤大小、病理标志物等)应与多学科团队讨论放射治疗联合TMZ治疗。发现远处转移是TMZ治疗的明确指征；然而，对于局部进袭性垂体肿瘤，对开始TMZ治疗的时机仍存在争议。