综述 | Gut：药物和肠道微生物之间的相互作用
编译：莫沉，编辑：小菌菌、江舜尧。
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肠道微生物作为一个相对复杂的生态系统，可以调节宿主与机体内环境的相互作用。人体肠道微生物与常用的非抗生素类药物之间的相互作用是复杂的和双向的：肠道微生物的组成可以受到药物的影响，但反之亦然，肠道微生物也可以通过酶促改变药物的结构并改变其生物利用度、生物活性或毒性来影响机体对药物的反应。此外，在肿瘤治疗中，肠道微生物也可以间接影响机体对免疫治疗的响应率。在这篇综述中，研究者系统地讨论了微生物与药物之间的双向相互作用，详细介绍了临床上常用的非抗生素类药物引起的肠道微生物结构的变化及其潜在的临床治疗效果，并总结了人体微生物如何影响药物的有效性及其在免疫治疗中的作用。因此，深入了解微生物是如何参与代谢药物过程及降低治疗效果，为今后靶向肠道微生物以改善治疗效果提供参考。
论文ID
原名：Interaction between drugs and the gut microbiome
译名：药物和肠道微生物之间的相互作用
期刊：Gut
IF：17.943
通讯作者：RinseK Weersma
通讯作者单位：格罗宁根大学医学中心
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Web results那不勒斯腓特烈二世大学
主要内容
1 肠道微生物研究进展
此前，人们在分析肠道微生物与人类健康之间的相互作用时，通常面临着巨大的技术挑战。一直以来，微生物组学的研究主要是基于传统的培养方法，在这种方法中，一个或几个细菌物种被分离出来，并研究与某种疾病之间关系。尽管类似研究产生了许多重要的发现，但研究者在分析肠道生态系统其他组成部分的能力是十分有限的。随着细菌16S核糖体RNA基因测序技术的发展，使得肠道微生物的分类评估成为可能，这极大地促进了研究者对肠道微生物组成广泛变化的认识。近来，宏基因组测序技术(Metagenomic sequencing, MGS)已经成为研究微生物组的一种强有力的方法,该技术不仅可以识别细菌，还可以识别病毒、原生动物和真菌，同时还可以集中分析细菌基因组和预测相关分子信号路径。然而，与所有基于测序的方法一样，MGS的结果非常依赖于从粪便样本中分离DNA的方法，这也是微生物组研究结果的技术差异的主要原因之一。其他组学方法，如宏转录组学、代谢组学和代谢蛋白质组学，也越来越多地被用于全面了解肠道微生态系统。此外，培养组学分析再次成为了解特定微生物类群在疾病中的作用的重要方法，可以深入挖掘某些特定相关物种和菌株的特征。
图1. 肠道微生物和常用非抗生素类药物之间相互作用的示意图
2 影响肠道菌群的内外因素
在下一代测序技术的支持下，肠道微生物组分析已经应用于多个人群队列样本。其中，研究者有一个重要的发现，即肠道微生态系统存在巨大的个体间差异性：多数个体之间只共享少数肠道微生物。例如，在一个有3000个样本的欧洲数据集中，只有17个细菌被鉴定为存在于超过95%的样本中的核心菌群。除此之外，大多数细菌都是稀有的。在一项对1135个荷兰居民进行的种群研究中，所发现的639个物种中，有469个(73%)存在于少于10个个体中。上述高度的个体间变异性可能导致肠道微生物代谢功能的变化。
基于人体队列研究的分析进一步表明，肠道微生态系统的动态性反映了宿主与生活方式、饮食、生态环境和其他因素之间的复杂相互作用。内在因素和外界的环境因素直接影响着机体的肠道菌群结构，包括饮食、药物、吸烟、生活方式、宿主遗传和疾病。在所有的环境因素中，常用的药物在肠道微生态系统中起着尤为重要的作用。
3 肠道微生物组成与常用药物的关系
表1系统总结了目前在人体队列研究中，所发现的特定药物的使用与微生物组成和功能特征的改变之间的关联。其中， Dutch LifeLines- DEEP队列是最先报道的研究之一，这项研究报告了42种常用药物中的19种与微生物的相关性。除了抗生素，许多非抗生素类的靶向药物都与微生物组成的变化有关。与微生物最相关的药物包括PPI、降脂他汀类药物、泻药、二甲双胍、β-受体阻滞剂和ACE抑制剂，以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药，研究者在多项人体队列中也观察到上述类似的关联。同样值得注意的是，这些药物与微生物的关系主要是针对个别药物进行评估的。然而，我们知道患者经常同时服用多种药物，这种联合用药可能是评估药物微生物相关性时产生偏倚的一个原因之一。最近的一项研究进一步评估了多药联合使用对肠道微生物的影响。该研究通过在包括炎症性肠病和肠易激综合征患者在内的三个独立队列中，对药物使用与肠道微生物改变之间的关系进行了荟萃分析，同时也进行了更深入的研究。研究发现，在所研究的41个药物类别中，有19个与肠道微生物的改变有关。由于许多研究参与者使用了多种药物，因此采用采用逐步回归的方法来消除多药联用的影响。在对多药进行统计校正后，PPI、二甲双胍、抗生素和泻药仍与微生物的变化显著相关。
尽管在多个人群中检测到的药物微生物相关性具有高度一致性，但不同人群中药物残留效应大小的差异反映了不同人群药物使用的差异。例如，在Belgium Flemish队列中观察到的抗生素使用对微生物组成的影响高于在DutchLifeLines- DEEP队列中观察到的影响，这与比利时抗生素处方率高于荷兰这一事实是一致的。此外，队列之间的年龄和性别差异也对药物使用频率有很大影响，因此对观察结果也有很大影响。
表1. 常用药物对人体微生物的影响
4 常用药物影响肠道微生物
4.1质子泵抑制剂
PPIs (Proton pump inhibitors)是临床上最常用的药物之一，用于治疗与胃酸分泌过多相关的疾病，如消化性溃疡、胃食管反流和消化不良，并用于预防非甾体抗炎药物引起的胃十二指肠疾病和出血。由于质子泵抑制剂非常有效并且安全，因此在过去数十年来，其使用量增长非常迅速。在荷兰，200万人(约占总人口的12%)现在通过处方使用潘托拉唑或奥美拉唑，其他国家如英国也报告了类似的使用百分比。据估计，英国PPIs的总花费估计每年超过1亿英镑。此外，由于在荷兰和许多其他国家都有PPIs非处方药可用，使得PPIs使用者的总数将远远高于仅基于处方的估计数字。近年来，人们对长期使用PPIs的安全性和潜在的副作用给予了很大关注。尽管药物不良反应(adverse drugresponse, ADR)的相对风险很低，但全球PPIs使用者的巨大人群意味着ADR患者的绝对数量可能仍然较高。虽然有明确的证据表明使用PPIs，但有建议说，高达70%的PPIs处方可能是不必要的，在不符合循证处方标准的患者中，使用PPIs预防应激性溃疡是主要原因。
一项来自荷兰的基于人群的大规模研究表明，PPIs是与肠道微生物多样性降低和结构变化最相关的药物之一。将这项分析扩展到包括来自患有炎症性肠病的队列和患有肠易激综合征的队列的16s测序数据中，在所有三个队列中重现了上述变化，并显示与不使用PPIs的人相比，使用PPIs的人有高达20%的微生物的相对丰度发生了变化(或减少或增加)。在一项分析1827对双胞胎粪便样本的16s数据中也观察到了类似的结果，均表明微生物的多样性降低及共生菌的丰度降低。此外，在12名健康志愿者中进行的一项小规模交叉试验显示，服用PPIs后，肠道微生物的结构发生了相当大的变化。
总体而言，PPIs使用者粪便样本的菌群结构变化表明，肠道共生菌丰度减少，而口腔细菌丰度则有所增加。这些变化包括Enterobacteriaceae,Enterococcaceae以及 Lactobacillaceae的增加，Ruminococcaceae和 Bifidobacteriacea的减少，而向典型口腔细菌的转变反映在Rothia dentocariosa和Rothiamucilaginosa、Actinomyces属和Micrococcaceae的增加上。此外，更高的剂量似乎也与更大的微生物变化有关。
最近的一项研究使用了宏基因组序列数据，同时考虑到高分辨率分类学和预测的途径分析，研究了41种常用药物对肠道微生物群的影响，并再次观察到PPIs其中是关联最多的。在校正了同时使用其他药物的影响后，PPIs与24个分类群和133个途径显著相关。预测的功能变化包括脂肪酸和脂质生物合成的增加，发酵烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(fermentation nicotinamide adenine dinucleotide, NAD)的代谢，L-精氨酸的生物合成和嘌呤脱氧核糖核苷的降解。这些途径的变化可以通过观察到的某些特定菌群丰度的变化来解释。例如，L-精氨酸的生物合成在PPIs使用者的菌群中更为普遍。虽然预测包括Bifidobacterium和 Ruminococcus在内的几个细菌类群对这些途径做出贡献，但统计分析表明，只有Streptococcus mutans的丰度变化才能导致由于使用PPIs而导致的代谢途径变化。此外，PPIs引起的胃酸降低被认为是引起微生物变化的原因，因为它使口腔细菌能够在肠道微生物群中定殖，从而导致微生物稳态的变化(图1所示)。然而，一项评估包括PPIs在内的常用药物对肠道共生菌直接影响的体外研究表明，细菌的生长速度发生了显著变化，这意味着PPIs也可能通过与细菌H+/K+ATP酶结合而发挥直接作用。
重要的是要认识到，PPIs诱导的微生物的变化实际上可能间接导致了临床上某些重要疾病。之前的研究确定了肠道微生物群的变化导致了对肠道感染(包括Clostridium difficile, Campy lobacter 和 Salmonella)的耐药性降低，这与目前在PPIs使用者中观察到的情况类似。在PPIs使用者中，Clostridium difficile的ORs约为1.5至1.8，其他致病细菌的ORs约为2.0至4.0。众所周知，艰难梭菌(Clostridium difficile)感染是在服用抗生素后改变的肠道微生物中发展的，这在PPIs的使用过程中可能也是潜在的。此外，PPIs的服用和停药可能通过肠道菌群的改变进而影响失代偿性肝硬化的临床病程。最后，在儿童早期增加PPIs的使用可能会导致肠道微生物的长期变化，从而导致日后肥胖。
虽然PPIs的有效性和安全性在基于循证的诊断中仍然是非常有利的，但医学界应该开始重新考虑PPIs的广泛和长期使用以及相关非处方的有效性。未来，我们需要仔细评估PPIs引起的微生物群变化的长期影响,尤其是评估肠道微生物的改变在生命早期发展的影响及其对健康和疾病的影响。
4.2 二甲双胍
二甲双胍是一种口服降糖药，临床上用于治疗2型糖尿病(T2D)。虽然二甲双胍的确切作用机制还不完全清楚，但研究表明其可以抑制肝脏的糖异生，而且越来越多的研究证实，二甲双胍对机体的某些有益作用是由肠道微生物介导的。与用于多种适应症或症状的PPI相比，二甲双胍目前只用于糖尿病的治疗，这使得更难将药物对微生物的影响与潜在疾病相关的肠道微生物的变化分开。然而，一项里程碑式的研究表明，之前观察到的被认为是由潜在的T2D驱动的肠道微生物的变化实际上是由二甲双胍的干预引起的。
在另一项对健康志愿者的干预研究中，与接受安慰剂的对照组相比，使用二甲双胍引起了超过80种物种的变化。值得注意的是，在某些队列研究中，将未治疗的患者与患有T2D的二甲双胍治疗的患者进行了比较，发现二甲双胍治疗显著增加了Escherichia colli的丰度，同时降低了Intestinibacter的丰度。随后，研究者将接受二甲双胍治疗或安慰剂治疗的供体的粪便样本移植到无菌小鼠中，发现移植了二甲双胍治疗的志愿者的粪便样本的小鼠血糖水平较低，这意味着可能是由于肠道微生物的直接影响。上述作用可能是通过二甲双胍对生产短链脂肪酸(丁酸盐)的细菌和Akkermansia muciniphila丰度的影响，以及通过二甲双胍影响的不同的细菌中存在的共同的生物途径和编码基因来介导的，例如金属蛋白或金属转运蛋白。此外，临床上众所周知，服用二甲双胍的患者中有多达三分之一的患者表现出腹泻、腹胀和恶心等胃肠道副作用，而已确定的二甲双胍引起的变化，包括毒力因子和气体代谢基因(主要来自E.coli种类的增加)的增加，都可能导致这些副作用。
二甲双胍和肠道微生物之间的相互作用关系表明，临床上常用的药物是如何改变肠道微生物，并解释了该药物的部分治疗功能及其一些副作用。此外，研究者还强调，在对特定疾病进行微生物组学研究时，需要严格控制混杂因素，如药物使用(包括二甲双胍、抗生素、PPIs等其他药物)。
4.3 其他常用的非抗生素类药物
研究者使用来自英国、荷兰和比利时的基于人群队列所进行的大规模的微生物组研究评估了其中的数百个因素，包括药物使用。除了PPIs和二甲双胍外，这些研究表明，其他常用药物，包括泻药、他汀类药物、抗抑郁药和阿片类药物，都可以引起肠道微生物组成的一些差异。当考虑到使用泻药引起的微生物变化时，应该认识到，即肠道转运时间、粪便粘稠度和细菌数量(例如，每个样本的微生物负荷量)都会影响菌群的特征。例如，在服用泻药的患者中Bacteroides的丰度增加。然而，在一项对暴露在聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)中的小鼠的独立研究中，Bacteroides的丰度也有类似的增加。在这项研究中，通过给药聚乙二醇诱导轻度渗透性腹泻可引起肠道微生物的长期变化、粘液屏障的短暂破坏以及随后的先天和适应性免疫反应。经过PEG治理后，S24-7 (Bacteroidales目)消失，完全被Bacteroidaceae科所取代，而这种影响是永久性的。其他分类群，如Verrucommicrobia和GammaProteobacteria也表现出短暂的变化，但最终恢复到最初的水平。在服用肠道制剂的患者的少数数据也显示微生物群多样性指标的短期瞬时变化，但缺乏详细的研究。然而，鉴于在小鼠中的研究结果，泻药的使用很可能对肠道微生物的组成产生短期和长期的影响，这些影响与粪便的稠度和每个样本的细菌数量无关。
5 肠道微生物影响药物体内过程
5.1 药物微生物组学的出现
在过去的几十年里，药物基因组学已经成为一个研究人类基因组变异如何影响药物处置和作用的熟知领域。随着人们对肠道微生物组作为人类第二基因组的认识日益加深，药物微生物学的概念作为药物基因组学的自然扩展而被逐渐引入科学研究界。虽然这一领域正在不断吸引新的关注，但肠道微生物可以影响药物疗效的想法最早可以追溯到1937年，当时发现肠道微生物对抗菌药物Protosil (百浪多息)的激活有影响。口服药物通过上消化道，进入肠道，在肠道中遇到寄居的数千种不同的微生物(图1)。随之而来的影响是双向的：一方面，如上所述，药物可以改变肠道微环境，影响细菌的生长、组成和功能；另一方面，肠道微生物也可以通过酶作用改变药物结构，从而改变其生物利用度、生物活性或毒性，从而直接影响机体对特定药物的反应。与人类遗传学不同，肠道微生物是可修饰的，使其成为优化治疗策略的新的治疗靶点。
5.2 药物与微生物之间在体外研究和动物研究中的双向交互作用
在观察到人体肠道-微生物相关性的同时，几项体外和动物研究揭示了药物-微生物相互作用的作用模式以及对药物有效性和安全性的潜在影响。
药物使用可能会以不同的方式影响肠道微生物的组成，目前研究者至少提出了两种作用模式：其一是药物会导致微生物从其他身体部位移位到肠道。如上所述，PPIs可以降低胃的酸性屏障，使口腔微生物通过胃进入肠道，从而导致菌群失调；第二种作用方式可能是药物改变肠道微环境，直接影响细菌的生长，这也可能是主要的作用方式。例如，二甲双胍被发现可以促进肠道内部短链脂肪酸产生菌的生长，这些细菌最终有助于二甲双胍改善胰岛素抵抗和葡萄糖稳态的治疗效果。此外，这种作用模式也可以是双向的，药物不仅可以促进某些细菌的生长，还可以抑制某些特定细菌的生长。例如，一项具有里程碑意义的研究证实了这一点。在该研究中，研究者系统地评估了1000多种药物的抗肿瘤作用，其中包括835种以人类细胞为靶点的靶向药物。值得注意的是，这些药物中有24%表现出了抗菌活性，影响了所研究的40种菌株中至少一种的生长速度。其中，8种药物似乎对细菌有一定的毒性，影响了至少50%的菌株的生长速度。这些药物包括四种抗肿瘤药物(柔红霉素、5-氟尿嘧啶、链脲佐菌素和氟尿嘧啶)，两种抗炎和抗风湿药物(金诺芬和双乙酸乙酯)，一种抗痛风药物(苯溴马龙)和一种治疗消化性溃疡的药物(奥塞嗪)。上述结果突出强调了肿瘤治疗对肠道微生物的副作用，因为这些药物通常具有不同程度的细胞毒性。
5.3 微生物对药物疗效和安全性的影响潜在机制
已有的研究表明，肠道微生物可以通过酶促作用改变药物的结构、生物利用度、生物活性或毒性，从而提高药物的疗效和安全性。例如，口服抗病毒药物溴夫定(brivudine)可以被宿主和肠道微生物代谢为溴乙烯基尿嘧啶，而后者具有肝脏毒性。通过比较常规小鼠和无菌小鼠血浆和肝脏中的溴夫定和溴乙烯尿嘧啶浓度，研究者证实70%的溴夫定的毒性可能都归因于肠道微生物，尤其是Bacteroides thetaiotaomicron 和 Bacteroidesovatus。同一研究小组进一步进行了系统分析，以测试76种肠道菌株对271种口服药物的代谢能力，发现176种药物(66%)被至少一种细菌菌株所代谢。大多数微生物在体外代谢的药物包括PPIs (潘多拉唑、奥美拉唑和雷托拉唑)、化疗药物美法仑、抗疟药物青蒿素和抗帕金森症药物甲磺酸，这些都可以被几乎所有研究中的细菌菌株所代谢。药物代谢能力较强的菌株为Bacteroides dorei (strain DSM17855) 和Clostridium sp，分别可以代谢164种和154种药物。
总而言之，在这两项独立的研究中，其中一项评估药物的抗菌效果，另一项评估细菌代谢药物的能力，表明在细菌代谢作用下仍能发挥作用的药物，其抑菌作用不强(图2)。然而，有几种药物，例如左旋多巴具有明显的双向效应。
5.4 肠道微生物的双向作用-以左旋多巴为例
用于治疗帕金森病的左旋多巴是微生物影响药物疗效的一个典型的例子。口服后，左旋多巴需要通过小肠吸收，这样才能穿过血脑屏障进入大脑，大脑中的芳香氨基酸脱羧酶将左旋多巴进一步转化为具有治疗活性的多巴胺。左旋多巴在脑部的生物利用度是影响药物疗效的关键因素，左旋多巴常与邻苯二酚代谢抑制剂，如卡比多巴、恩塔卡彭等合用，以抑制其异位代谢。近年来，研究表明肠道微生物中的微生物相关脱羧酶可能参与代谢左旋多巴。酪氨酸脱羧酶(tyrosine decarboxylases ,TyrDC)作为一种新的细菌左旋多巴代谢途径，主要由Enterococcus faecalis驱动。相反，在Enterococcus faecalis中突变这些TyrDC可以阻断这种细菌的左旋多巴到多巴胺的代谢，从而提高药物疗效。除了Enterococcus (肠球菌)以外，Lactobacillus中也存在TyrDC，尽管二者的左旋多巴代谢效率有很大差异。此外，左旋多巴的肠道细菌代谢不仅降低了药物的生物利用度，还会导致一些不良反应。Eggerthella lenta和其他10种细菌被发现含有多巴胺脱羟化酶，这种酶可以进一步将细菌衍生的多巴胺转化为间酪胺，从而引发高血压。有趣的是，在体外，细菌对经常与左旋多巴联合使用的儿茶酚代谢抑制剂卡比多巴和恩塔卡彭也有直接的代谢作用。许多微生物都能代谢恩他卡朋，例如，E. faecalis能以98.9%的效率代谢左旋多巴和恩他卡朋。相反，恩他卡朋也能抑制10种不同菌种的生长，包括Ruminococcus torques，后者反过来又能以84%的效率代谢恩他卡朋。上述结果显示了药物与肠道微生物之间复杂的双向相互作用。
6 肿瘤免疫治疗中肠道菌群与抗肿瘤免疫应答的关系
在上文中，研究者系统介绍了临床上常用的非抗生素类药物如何影响肠道微生物群的组成，以及肠道微生物的组成如何影响药物的有效性。此外，也有越来越多的证据表明肠道微生物可以参与调节肿瘤治疗的临床响应。尤其是在使用针对程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)及其配体(PD-L1)或细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4)的单克隆抗体进行免疫治疗的过程下。这其中推测可能的作用机制是肠道微生物通过影响宿主免疫状态进而促进抗肿瘤应答的激活(图3)。
首次突破性的研究提供了令人信服的证据，证明肠道微生物可以影响肿瘤进展，虽然前期的相关研究是在小鼠上进行的，这些发现后来也同样在临床上肿瘤患者和相关微生物组的数据中得到证实。研究表明，在无菌小鼠和预先使用抗生素处理过的SPF小鼠中，CTLA-4单抗治疗的有效性降低。然后，对小鼠进行口服B. fragilis，与Burkholderia cepacia或B.thetaiotaomicron的联合干预，可以诱导Th1介导的免疫反应和肿瘤内树突状细胞的成熟，从而提高CTLA-4单抗治疗的抗肿瘤应答。在接下来的研究中，研究者将携带高丰度B. fragilis患者的粪便移植到小鼠体内，可以显著增加对CTLA-4单抗治疗的抗肿瘤反应。
与此同时，在PD-L1单抗的治疗中也发表了类似的结果。研究发现，小鼠体内Bifidobacterium的相对丰度越高，其PD-L1单抗治疗的效果就越好。这种效果也在接受粪菌移植小鼠、与携带有益菌群的小鼠同笼饲养或给于含有Bifidobacterium的益生菌的小鼠上得到验证，也同样发现树突状细胞的成熟和T细胞反应活性的增加。最近的一项研究表明， A. muciniphila干预后同样有类似的效果。在肿瘤病人中，研究发现在接受检查点抑制剂治疗的患者在PD-L1或PD-1单抗给药之前、期间或之后，接受过抗生素治疗的患者与未接受抗生素治疗的患者相比，其无进展生存期较短，该结果进一步证实了肠道微生物在肿瘤免疫治疗中的重要作用。
随后的一系列研究进一步报道了与免疫检查点抑制剂响应性相关的肠道微生物组成及某些特定菌种。其中包括与检查点抑制剂响应呈正相关的Bifidobacterium longum,Enterococcus faecium 和B. thetaiotaomicron，以及与之负相关的E. coli。必须注意的是，目前不同研究报道的相关物种之间几乎没有重叠，对此问题，研究者认为可能有几种原因：各研究之间缺乏标准化的抽样方案，对各种混杂因素缺乏标准化的统计校正，样本量相对较小导致统计效能较低。因此，一些旨在克服上述问题的更大规模的临床研究目前正在进行中(ClinicalTrials. gov: NCT03643289)。
目前，肠道微生物影响肿瘤免疫治疗反应的具体分子机制仍有待阐明。研究者普遍认为，微生物对外周免疫的稳态有一定的作用，微生物相关的抗原会引起T细胞的反应，从而诱导肿瘤特异性反应。在小鼠模型中，已经证明暴露在特定肠道微生物下的先天和获得性免疫细胞都可以渗透到肿瘤微环境中，并产生趋化因子，如CXCL9，CXCR3，CCR9和CXCL10，这些因子进而诱导免疫细胞向肿瘤部位运输。另一个推测机制是微生物和肿瘤相关抗原之间的交叉反应。其次，肠道微生物可以产生相关的代谢产物，如短链脂肪酸，可以对肿瘤产生系统性的影响。值得注意的是，抗生素和PPI的使用都与使用免疫检查点抑制剂治疗后的较短生存期有关。另一方面，提高生存率的潜力导致启动了多个正在进行的干预试验。这些研究包括分析饮食干预的效果、使用特定的益生菌，甚至在开始检查点抑制转移性癌症之前进行粪菌移植。一项1/2期临床试验正在进行，试验中使用了一种口服微生物产品(VE800)，该产品含有11株共生菌株，显示可诱导CD8 + T细胞反应并增强检查点抑制的治疗效果。值得注意的是，该项研究是在2018年才发表，就已经在人群中快速开展了1/2期临床干预试验(ClinicalT rials. gov Identifier: NCT04208958)。
研究者逐渐认识到微生物在抗肿瘤疗效中的作用是一项重大的科学突破，改变了人们对如何预测和改进肿瘤免疫治疗的想法。因此，深入了解其背后潜在的机制将是至关重要的，人群干预试验的结果也将有助于优化现有的肿瘤免疫治疗的策略。
图3. 肠道微生物参与调节肿瘤免疫治疗的临床响应
结论
在本文中，研究者系统地描述了常用的非抗生素类药物与肠道微生物之间复杂的相互作用，并从多个角度来阐述具体的分子机制。此外，临床医生还需要考虑到，不仅抗生素的使用会影响肠道微生物，非抗生素类药物同样也会改变患者的肠道微生物，最终导致机体受损。与此同时，随着药物微生物学领域正在兴起，研究人员对微生物如何代谢药物或改善抗肿瘤治疗等疗效的深入了解，将为调节肠道微生物以提高疾病的治疗效果提供科学依据。相关的临床试验已经在进行中，其结果也将影响今后的临床实践。
评论
近年来，研究者将人类肠道微生物的组成和功能与机体许多常见的疾病和表型联系起来。相关研究已经报道了患有胃肠道相关疾病的病人体内各种肠道细菌的丰度变化，包括炎症性肠病、肠易激综合征和结肠直肠癌，以及其他系统和器官疾病，包括心血管和代谢条件、自体免疫条件和精神障碍。此外，除了关联性分析，干预研究和动物模型研究不仅证明了肠道微生物与多种疾病的关联，而且还证明了肠道微生物与多种疾病之间的因果关系。此外，机体内在因素和外界环境对肠道菌群组成的影响也日益为人们所了解。
除了人们熟知的抗生素之外，临床上常用的非抗生素类药物与肠道微生物之间也存在着复杂的相互作用。这些常用药物，包括质子泵抑制剂、二甲双胍、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和泻药等等，均可以显著影响肠道微生物的组成和功能。其中，质子泵抑制剂诱导的肠道微生物的改变可能导致定殖抗性的降低和肠道感染的进展，例如艰难梭菌感染。此外，在肿瘤治疗中，肠道微生物通过影响宿主的免疫状态间接影响机体对免疫治疗的应答。与此同时，越来越多的研究表明，肠道微生物还可以通过改变药物的结构和生物利用度、生物活性或毒性，来直接影响个体对特定药物的反应。因此，深入了解肠道微生物如何与常用药物的相互作用机制，可以为相关的干预措施通过调节肠道微生物来优化疾病的治疗效果提供重要参考。
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