观点 | Science：母体微生物分子影响后代的健康
编译：Jione、song，编辑：小菌菌、江舜尧。
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生命早期是关键时刻：影响胎儿发育可能会终身影响。人类胎儿发育过程中的细微扰动不仅影响主要的发育结果，而且还会影响数十年来可能不表现出的表型，例如心脏代谢疾病的风险。研究表明，母体微生物群会影响后代多方面疾病。但是，这种关系的潜在机制是难以捉摸的。本文对母代肠道微生物群影响子代进行评述，旨在为进一步揭示人类的肠道微生物组对子代的影响，具有一定意义的指导作用。
论文ID
原名：Maternal microbial molecules affect offspring health
译名：母体微生物分子影响后代的健康
期刊：Science
IF：41.037
发表时间：2020.2.28
通讯作者：Jane Ferguson
作者单位：范德比尔特大学医学中心心血管内科
主要内容
生命早期是关键时刻：影响胎儿发育可能会终身影响。人类胎儿发育过程中的细微扰动不仅影响主要的发育结果，而且还会影响数十年来可能不表现出的表型，例如心脏代谢疾病的风险。尽管如此，怀孕仍然是一个知之甚少的生理状态，并且关于产妇环境如何影响未来疾病风险的机制知识相对较少。研究表明，母体微生物群会影响后代心脏代谢疾病的风险。但是，这种关系的潜在机制是难以捉摸的。木村等人发现，在小鼠中，母代饮食和随之而来的肠道微生物群来源的丙酸酯可防止子代将来肥胖和代谢异常。
微生物群是居住在特定宿主位置的共生生物，是健康和疾病的未充分利用的调节剂。人体微生物在人类饮食和全身新陈代谢的交界处的微生物可能与肥胖症和心脏代谢疾病特别相关。然而，尽管引起了广泛的关注，但是在肠道微生物群引起的无数种假设功能与通过机械询问证实的功能之间仍然存在知识鸿沟。肠道菌群的关键功能包括消化饮食中的营养素，其中含有不能被宿主消化的成分，例如复杂的多糖和纤维。这种微生物作用会产生短链脂肪酸（SCFA），该脂肪酸易位进入血液并进入宿主代谢。SCFA，包括丙酸酯，乙酸酯和丁酸酯，可以被宿主用作燃料来源，但也可以充当活性信号分子。因此，SCFA被认为是将微生物群与宿主代谢结局联系起来的关键代谢物，包括肥胖症和胰岛素敏感性，且通常被认为对代谢疾病具有保护作用。
将孕期母亲代谢状况与后代心脏代谢疾病风险联系起来的机制仍然难以捉摸。产妇微生物群是研究的新兴目标，可能会调节产妇健康和胎儿发育。尽管有人猜测子宫内可能发生微生物从母亲向婴儿的转移，但普遍认为微生物的定殖直到出生才有意义，因为根据出生的方法，母亲的阴道或皮肤微生物定居在婴儿肠道内。因此，母体微生物群可能通过中间体影响子宫内胎儿的发育。
木村等在小鼠模型中探讨了微生物SCFA产生对胎儿发育和结局的作用。在无菌环境中饲养的母代小鼠，在怀孕期间没有肠道菌群，因此在以后的生活中极易受到高脂饮食诱导的肥胖的影响。此外，这些后代显示出葡萄糖不耐症和胰岛素抵抗的证据，提示心脏代谢疾病。怀孕期间没有母体微生物区系会影响后代，无论是阴道出生还是剖宫产，而且与常规饲养的无菌小鼠相比，无菌小鼠成年后代的肠道菌群也没有显着差异，这表明这种影响不是通过后代菌群介导的。但是，当比较无菌小鼠和常规饲养的小鼠时，母亲和胚胎中循环乙酸，丙酸和丁酸的含量存在显着差异。
木村等检验了胚胎和成年小鼠的大脑，肠和胰腺中的SCFA受体，G蛋白偶联受体41（Gpr41）和Gpr43的表达。胚胎组织中的高表达表明，胚胎通过Gpr41和Gpr43感知母体来源的SCFA。但是，在无菌小鼠中观察到了较低的Gpr41表达。小鼠中Gpr41表达的丧失导致交感神经向心脏的投射缺陷，这在无菌后代中也很明显。体外证实了SCFA激活交感神经元分化的能力，其中丙酸酯的作用最大。在缺乏Gpr43的小鼠中，作者发现了胚胎肠内分泌和胰腺β细胞发育中SCFA和微生物群依赖的缺陷。这些数据明显表明，胚胎组织中通过GPR41和GPR43改变的SCFA信号传导可能影响发育。确实，木村研究表明，怀孕期间喂食低纤维饮食的小鼠的后代有增加肥胖和胰岛素抵抗的风险。低纤维饮食的有害作用可以通过补充丙酸来挽救。当给怀孕的小鼠服用抗生素时，高纤维和低纤维饮食喂养的母代的代谢参数没有差异，这证实了母体微生物在介导保护中的重要性。
尽管有几项研究发现了瘦人或肥胖人的肠道菌群存在差异（7），但相关研究仍在进行中。这表明，即使后代的肠道菌群没有差异，早期接触微生物产品也可能是后来肥胖的原因。高纤维喂养动物的后代出生时较重，但在以后的生活中可以预防肥胖。这与人类相符，因为低出生体重与未来肥胖有关。用丙酸酯补充妊娠小鼠可以保护后代免受未来疾病的侵害。但是，未评估补充丙酸对母亲是否有任何影响。尽管研究存在矛盾，但补充丙酸在人体内与减肥和改善代谢功能有关，据报道丙酸也会增加胰岛素抵抗。
给定减少人类新陈代谢疾病的目标，至关重要的是确定类似的机制是否能控制人类的发育。迫切需要更好地了解在妊娠中如何，为什么以及在什么情况下尝试调节肠道菌群或SCFA。高纤维饮食与包括怀孕期间在内的现有营养建议相一致，但是这些饮食是否能有效增加SCFA并保护后代免于未来的代谢性疾病仍不清楚。人类的微生物组成存在较大的个体差异，不同的微生物群具有不同的SCFA生产能力。因此，尽管在怀孕期间纤维的大量消耗，微生物群的SCFA生产能力的差异仍可能影响后代肥胖的风险。尽管补充丙酸可能是一种方便的选择，但怀孕期间的安全性和有效性尚待确定。有必要在人类中进行进一步的研究，以了解调节该途径是否可以成为改善下一代代谢健康的途径。
图1 微生物对代谢疾病的保护
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