科研 | Diabetes：代谢组揭示了1 型糖尿病中氨基酸代谢和三羧酸循环代谢受损与心血管自主神经病变进展的相关性
编译：小太阳，编辑：小菌菌、江舜尧。
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糖尿病是一组以高血糖为主要特征的代谢性疾病，同时伴有氨基酸代谢和三羧酸循环代谢等营养代谢途径发生紊乱。由于单靠控制血糖并不足以预防所有糖尿病的并发症，所以我们假设这些代谢紊乱与糖尿病性心血管自主神经病变的发生和发展密切相关。我们对 1 型糖尿病患者和健康人群进行了长达3 年的追踪观察，对其定期进行标准的心血管反射试验，并开展了空腹血浆的靶向代谢组学分析以监测氨基酸和三羧酸循环中间代谢产物的变化情况。47 例1 型糖尿病患者（60%女性，平均35±13 岁，糖尿病病程13±7 年，糖化血红蛋白（HbA1c）7.9±1.2%）与10 位年龄相仿的健康对照组成员相比，富马酸水平较低，而苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和组氨酸水平较高。较高基线富马酸水平和较低基线氨基酸水平（天冬酰胺和谷氨酰胺）与心血管自主神经病变具有相关性（较低基线RR间期标准差（SDNN）)。通过调整基线HbA1c、血糖、BMI、胆固醇、尿微量白蛋白与尿肌酐比值、估算肾小球滤过率和糖尿病病程，基线谷氨酰胺水平、基线鸟氨酸水平分别与心血管自主神经病变发展（3 年的SDNN 降低）和SDNN变化有关。因此，三羧酸循环回补通量的显著变化可能是心血管自主神经病变的发展的潜在致命缺陷。
论文ID
原名：Impaired Amino Acid and TCA Metabolism and Cardiovascular Autonomic Neuropathy Progression in Type 1 Diabetes
译名：1 型糖尿病中氨基酸代谢和三羧酸循环代谢受损与心血管自主神经病变进展的相关性研究
期刊：Diabetes
IF：7.199
发表时间：2019.10
通讯作者：Anna V. Mathew
通讯作者单位：密歇根大学安娜堡分校
背景介绍
心血管自主神经病变是一种广泛流行的慢性糖尿病并发症，其主要特征是心血管系统的自主神经控制能力受损。尽管在新诊断的 1 型糖尿病患者中心血管自主神经病变的患病率很低，但 15 年后其患病率在 1 型糖尿病患者增加到 35%，在 2 型糖尿病患者中可达到60%。心血管自主神经病变是糖尿病患者慢性肾病发展和心血管疾病发生率和死亡率的独立预测指标。心血管自主神经病变也与心律失常、无症状心肌缺血、心脏机能受损和猝死密切相关。心血管自主神经病变的初期临床表现是隐匿的，主要包括在静息和一些站立、深呼吸和瓦尔萨尔动作中，其心率变异性降低。目前，采用推荐的标准心血管自主检查对心率变异率进行客观评价仍是科研和临床诊断的黄金标准。考虑到心血管自主神经病变的严重的预后影响，及时的针对性治疗显得尤为重要。然而，当前的心血管自主检查和其他检查（压力反射或影像检查）成本高且耗时长。有几种风险因子在心血管自主神经病变的发展中至关重要，包括慢性高血糖症、糖尿病病程、高血压、高血脂、慢性炎症、氧化应激以及血糖波动等。尽管对于 1 型糖尿病患者和 2 型糖尿病患者来讲，分别通过严格控制血糖和综合多因素进行干预可能会预防心血管自主神经病变的发生，但迄今为止，尚未有针对心血管自主神经病变的特定改进的治疗方法。因此，深入了解心血管自主神经病变的发生和发展机制对于该疾病的风险评估和干预治疗至关重要。
研究设计
1 研究对象
47 例 1 型糖尿病患者（实验组）和 10 例年龄相仿的健康人员（对照组）参与本次为期 3 年的纵向观察研究。糖尿病患者主要入选标准：年龄18–65岁，患有 1 型糖尿病，糖尿病病程至少5年；基线时无微血管并发症或不可控的高血压迹象。所有入选患者在参与研究之前确认心电图和活动平板运动试验结果均正常。有心血管疾病史的受试者排除在试验之外。对照组中的健康人员与实验组中糖尿病患者年龄相仿，且体重、葡萄糖耐量和血压均正常。有 40 例 1 型糖尿病患者完成本研究。通过问卷调查和体检获得了社会人口统计学指标和人体测量学指标。采集空腹血液样本和尿液样本用于不同代谢参数的测定，包括HbA1c、血脂、肾功能检查等。
2 心血管自主神经病变评估
所有受试者在禁食过夜后进行标准化的心血管自主神经病变评估。测试前8 小时内，受试者应避免咖啡和烟草产品，并且不得服用任何药物（基础胰岛素除外）。测试之前，夜间出现低血糖症（血糖≤50 mg/dL ，2.77 mmol/L）的受试者将被重新调整。使用生理监测仪，受试者采用仰卧位，监测受试者心电，并做心电图。在静息状态（5min），以及在有规律的呼吸下（深呼吸的 R-R间期、瓦尔萨尔动作和姿势变化）获得标准化的心血管反射试验数据。评估了整个队列参与者在基线时和40 例1 型糖尿尿病患者完成3 年随访观察时的心血管自主神经病变的全部变量。
3 心血管神经自主病变评估指标
指标：相邻 R-R间期差值的标准差（SDNN）、相邻 R-R间期差值的均方根（RMSSD）、深呼吸时的呼气和吸气比值（E:I）、瓦氏比值（两次测定的均值）、30：15 、低频功率（LF，频段0.04–0.15 Hz）、高频功率（HF，频段为0.15–0.4Hz）和在静息状态与心血管自主神经反射测试中的低频功率与高频功率之比（LF/HF）。
4 代谢物检测
将 100μL 血浆样本进行纯化和衍生处理，借助于气相色谱质谱联用技术测定血浆中氨基酸含量，将正缬氨酸作为内标进行定量分析。取 100μL 血浆样本，按比例（8:1:1）加入甲醇、氯仿和水的混合液来提取三羧酸循环中的代谢物，混合液中含有13C标记的柠檬酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、α-酮戊二酸、乳酸和丙酮酸。使用MassHunter定量分析软件进行数据处理，将代谢物进行归一化处理，使用内标法绘制标准曲线并对代谢物进行定量。
5 统计分析
首先对代谢组学变量进行了检查，检查所有变量是否符合正态分布，并进行适当地数据转化，以满足不同数据统计技术的正态分布假设。将数据进行标准化和归一化处理，以满足后续的统计分析。
通过独立样本t检验和费舍尔精确检验，率的比较采用x2检验，来分析 1 型糖尿病患者与健康人员之间临床特征、心血管自主神经病变指标、三羧酸循环中间代谢产物和氨基酸水平的差异。使用Bonferroni校正来进行多重比较。皮尔逊相关系数用于评估代谢产物（三羧酸循环和氨基酸代谢）和心血管自主神经病变参数之间的关系。线性回归用于预测基线代谢物和基线心血管自主神经病变参数之间的联系，并且可以预测3 年追踪观察中的心血管自主神经病变指标。使用主成分分析对数据进行降维以解释生物学相关代谢产物之间的高度相关性，而影响较大的主成分可用于进行一步分析。所以的统计分析均使用 SPSS 软件进行。
结果
1 所有参与者的基线临床特征、代谢物和心血管自主神经病变测定结果
表 1 中列出了整个队列中，47 例糖尿病患者（61%的女性，4%的吸烟者，年龄 34±13 岁，糖尿病病程 13±6 年，HbA1c 8±1.2%）和年龄性别相仿的健康对照人群的基线临床特征。除空腹血糖（分别为 153.7±76 mg/dL和 86.2±14 mg/dL；P=0.007）和HbA1c 指标以外，1 型糖尿病患者和健康对照人群的之间的基线临床特征并无显著差异。1 型糖尿病患者体重稍重，基线时无明显微血管或大血管并发症迹象。健康对照组成员未接受药物治疗，所有的 1 型糖尿病患者注射胰岛素，其中 24 例使用胰岛素泵连续皮下注射胰岛素，7 例使用他汀类药物，5 例使用血管紧张素转化酶抑制剂，0 例使用β受体阻滞剂。在基线时，1 型糖尿病患者和健康对照组成员之间的心血管自主神经病变指标并无明显差异（见表 1）。
追踪随访 3 年后，40 例1型糖尿病患者接受了回访并到实验室接受检查（表 1）。在随访过程中，血糖控制水平无明显变化，血压、BMI 和脂质控制水平也无显著变化。而 SDNN 值出现明显下降（P<0.05），说明心血管自主神经病变出现恶化。如表 2 所示，与健康对照组成员相比，1 型糖尿病患者血浆中基线时氨基酸苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和组氨酸水平上升。三羧酸循环中的代谢物，如富马酸水平在 1 型糖尿病患者体内较低（表 2）。我们根据每日最高胰岛素需求量对受试人群进行分层，发现各亚层之间支链氨基酸水平或心血管自主神经病病变测定结果之间并无明显差异。
表 1 1 型糖尿病患者和健康对照组成员的临床特征
表2 参与者体内三羧酸循环中间代谢物和氨基酸基线水平
2 基线时和 3 年随访终末时1 型糖尿病患者体内代谢物和心血管自主神经病变的相关性
表 3 和图 1 中列出了 1 型糖尿病患者体内心血管自主神经病变测定结果与基线时氨基酸水平之间的皮尔森相关分析结果。图 2 显示了基线时和3年随访终末，特定代谢通路中重要代谢物在基线时水平与基线时和 3 年随访终末时的心血管自主神经病变指标变化之间的皮尔逊相关分析结果。可以发现，基线富马酸水平较高与基线时心血管自主神经病变指标恶化相关（SDNN, r = 20.46, P = 0.003; RMSSD, r = 20.40, P = 0.01;pNN50, r = 20.45, P = 0.003）。类似的，较高的基线柠檬酸水平也与基线时心血管自主神经病变指标恶化相关(RMSSD, r = 20.51, P = 0.003)（见表 3）。与此同时，较低水平的天冬酰胺和谷氨酰胺水平与基线 SDNN呈正相关。基线时的估算肾小球滤过率和尿微量白蛋白与尿肌酐比值与基线时和 3 年随访终末时心血管自主神经病变指标变化之间无明显相关性。
基线谷氨酰胺鸟氨酸水平与3 年随访终末时的SDNN 具有相关性(谷氨酰胺, r= 0.60, P = 0.005; 鸟氨酸, r = 0.45, P = 0.005)（表3 和图 1）。即使调整了糖尿病病程、吸烟史、基线HbA1c、血糖、BMI、总胆固醇、尿白蛋白和尿肌酐比值和表皮生长因子受体，基线谷氨酰胺水平与基线 SDNN 和3 年随访终末时的SDNN相关性仍显著。换言之，基线柠檬酸和富马酸水平上升以及谷氨酰胺和天冬酰胺水平下降说明心血管自主神经病变恶化。基线谷氨酰胺和鸟氨酸水平与 SDNN之间的关系与 3年随访终末持平。
如表 3 所示，较低基线鸟氨酸水平与3 年随访期间的心血管自主神经病变参数恶化有关(SDNN, r=0.37,P=0.024;RMSSD,r=0.466,P=0.003;HF power, r = 0.342, P = 0.036;30:15 ratio, r = 0.353, P = 0.03; E:I ratio, r = 0.365, P = 0.024)。即使调整了年龄、糖尿病病程、吸烟史、BMI、基线HbA1c、血糖、胆固醇、尿白蛋白和尿肌酐比值和表皮生长因子受体，基线鸟氨酸水平和RMSD变化、30：15、E：I、之间的相关性在3 年后仍然显著。
我们发现代表谷氨酰胺、天冬酰胺和α-酮戊二酸的主成分和代表谷氨酰胺和鸟氨酸（鸟氨酸合成）的主成分与基线 SDNN 和 3 年随访终末的SDNN 均呈显著正相关，说明心血管自主神经病变指标发生恶化（见表 3）。类似的，代表三羧酸循环中发生变化的柠檬酸、α-酮戊二酸和富马酸的主成分与基线 SDNN 呈负相关。因此，与心血管自主神经病变指标相关的代谢物变化发生在特定通路，揭示了代谢物模式的系统性变化（图 2）。
表 3 基线时和 3 年随访终末的代谢物水平和主成分与心血管自主神经病变指标之间的相关性
图 1 基线SDNN 和基线谷氨酰胺水平的相关性（A），天冬酰胺水平（B），富马酸水平（C），3 年随访终末的SDNN 和基线谷氨酰胺水平的相关性（D），基线鸟氨酸水平（E）和3 年随访终末的SDNN 变化与基线鸟氨酸水平的相关性（F）
图2 A：与心血管自主神经病参数相关的代谢物变化示意图。在 1 型糖尿病患者中，红色椭圆突出显示表示代谢物增加，并且与基线 SDNN和RMSSD 呈正相关；在糖尿病患者中，绿色椭圆突出显示表示代谢物减少，并且与基线和 3 年随访终末时的 SDMM 和 RMSSD 呈正相关；并且在糖尿病患者中，黄色填充椭圆形表示该值降低，并且与3年随访终末时的 SDNN和RMSSD呈正相关，也与从基线到随访结束期间的 SDNN 和 RMSSD 的差异呈正相关。
讨论
与糖尿病风险和糖尿病相关的代谢谱图包括除葡萄糖代谢以外的所有代谢物。传统上讲， 1 型糖尿病风险与自身免疫相关，溶血磷脂酰胆碱(18:0/0:0)、支链氨基酸和谷氨酸水平会随着血清中自身抗体转化前后的谷氨酰胺和鸟氨酸水平的下降而升高。2 型糖尿病风险与胰岛素抵抗有关，并且与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸升高以及谷氨酰胺、甘氨酸和谷氨酰胺水平下降有关。尽管本研究中只针对 1 型糖尿病患者，鉴于 1 型糖尿病患者表型的当前变化，并且许多研究对象会出现胰岛素抵抗，我们根据每日最高胰岛素需求量对研究对象进行分层，发现这些亚组之间并没有差异。与健康对照组成员和接受胰岛素治疗的患者相比，C 肽阴性的1 型糖尿病患者体内亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸水平升高，然而甘氨酸、谷氨酸和苏氨酸水平降低。然而，用葡萄糖钳夹治疗可消除这些代谢差异。因此，在1 型糖尿病患者体内，代谢组变化对胰岛素的存在与否十分敏感，可能是引发糖尿病并发症的重要因素。本研究中，与健康对照组成员相比，在1 型糖尿病中表现出苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、组氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸水平升高。芳香族氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸之前被证实与胰岛素抵抗、肥胖有关，且未来糖尿病风险与支链氨基酸水平升高相关。但与健康对照组成员相比，1 型糖尿病患者体内生糖氨基酸水平的升高增加了1 型糖尿病患者体内代谢紊乱的几率。
我们在糖尿病小鼠模型上证实了和糖尿病微血管并发症相关的具有组织特异性的代谢调控基因和线粒体功能障碍。周围神经依赖于糖酵解过程而与胰岛素作用无关。然而，糖尿病小鼠模型表现出周围神经的葡萄糖代谢通量降低且脂肪酸氧化增强。在类似的 2 型糖尿病小鼠模型中发现，腓肠部位部位、坐骨部位和背根神经节中糖酵解和三羧酸循环中间代谢物降低。相反，在其他动物的糖尿病神经病变模型中，坐骨神经末梢内线粒体内的氧化磷酸化水平发生明显上调且脂质代谢紊乱。尽管这些研究证实了糖尿病小鼠模型中周围神经中出现代谢紊乱，但并未将代谢轮廓变化与心血管自主神经病变的发生与发展联系起来。我们在循环血浆水平获得的数据表明，三羧酸循环中代谢产物水平提高，谷氨酰胺、鸟氨酸和天冬酰胺水平降低与心血管自主神经病变的恶化有关。这些数据表明，心血管自主神经病变的患者三羧酸循环中回补通量增加，这一观点还需进一步开展代谢通量分析来加以证实。
糖尿病视网膜病变与微血管并发症密切相关，血清中色氨酸代谢物（犬尿氨酸、犬尿酸和3-羟基犬尿酸）水平会升高。糖尿病肾脏疾病也表现出代谢紊乱特征。与糖尿病患者和健康对照组成员相比，糖尿病肾脏疾病患者血清中亮氨酸和磷脂水平发生变化。患有晚期肾脏疾病的多年糖尿病患者血清中氨基酸衍生的酰基肉碱、必需氨基酸和它们的衍生物水平会升高。类似的，血清中 7 种修饰的氨基酸（C-糖基色氨酸、假尿苷、O-磺基酪氨酸、N-乙酰苏氨酸、N-乙酰丝氨酸、N6-氨基甲酰基苏氨酸腺苷和N6-乙酰基赖氨酸）与糖尿病病人中肾功能下降有关。本研究中，较低水平的谷氨酰胺、天冬酰胺和鸟氨酸水平与心血管自主神经病变有关。除氨基酸以外，2 型糖尿病患者尿液中几种三羧酸循环中间代谢产物水平升高，并且尿液中富马酸水平可以预测人体慢性肾疾病的发展。小鼠模型也证实，NADPH 氧化酶 4导致肾功能下降，从而导致肾脏和尿液中富马酸水平升高。我们研究发现，与糖尿病其他并发症的变化一致，循环中高水平的富马酸、柠檬酸和α-酮戊二酸与低SDNN 有关，说明心血管自主神经病变发生恶化。
高血糖通常被认为是糖尿病并发症的诱导因素。葡萄糖流量增大会激活下游的晚期糖基化终末产物、多元醇、己糖胺、蛋白激酶 C 和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶代谢路径。氧化应激、细胞凋亡和炎症反应也是通量增加的结果。糖尿病糖毒性和三羧酸循环中发生变化的代谢物会引发蛋白质修饰，主要包括糖基化、羰基化、硝化、半胱氨酸 S-亚硝化、乙酰化、类泛素化、ADP 核糖基化、O-GlcNAcylation糖基化和琥珀酰化。除此之外，琥珀酸和三羧酸循环中其他代谢物会作用于特定的受体和代谢通路，从而影响氧化应激和炎症反应。因此，柠檬酸循环中的中间代谢产物的累积与心血管自主神经病变测量结果呈负相关可能会导致1 型糖尿病患者体内翻译后的蛋白质修饰发生改变、致盲受体、氧化应激和炎症反应。
谷氨酰胺是循环中含量最丰富的氨基酸，并且谷氨酰胺和天冬酰胺均依赖于外部环境摄入或由α-酮戊二酸和草酰乙酸转化而来。某些细胞仅依靠谷氨酰胺来发挥重要的功能，不可被其他代谢物替代。谷氨酰胺本身就是合成某些代谢物的重要来源，包括葡萄糖、α-酮戊二酸、谷氨酸、鸟氨酸和谷胱甘肽。谷氨酰胺参与肾脏和肝脏中的糖异生和氨合成、脑中神经递质（γ-氨基丁酸）的合成以及免疫系统中 NADPH、抗氧化防御以及DNA 和蛋白质的合成。在我们的研究中，无论在基线时还是 3 年随访终末时，较低的氨基酸水平（谷氨酰胺、天冬酰胺和鸟氨酸）与恶化的心血管自主神经病变参数SDNN 和RMSD 呈正相关。糖尿病病人中谷氨酰胺代谢会发生紊乱，谷氨酰胺水平的升高与糖尿病和冠状动脉疾病风险的降低有关。此外，罗格列酮干预治疗的糖尿病病人体内谷氨酰胺水平会升高。补充谷氨酰胺有益于预防神经元丢失和实验性糖尿病心肌病的发展。同样，有研究证实谷氨酰胺能提高胰岛素灵敏性，并且通过降低葡萄糖的产生而引发青少年 1 型糖尿病患者发生夜间低血糖。因此，谷氨酰胺和谷氨酰胺代谢在糖尿病心血管负担、胰岛素敏感性和微血管并发症中具有至关重要的作用，我们的研究数据表明，谷氨酰胺和谷氨酰胺代谢对于 1 型糖尿病心血管自主神经病变发展有重要作用。γ-氨基丁酸作为谷氨酸产物可作用于存在于交感神经中的γ-氨基丁酸的受体，从而减轻神经节阻滞。因此，谷氨酰胺副产物能够影响自主神经系统。鸟氨酸，作为谷氨酸的产物，在尿素循环、多胺合成和胶原蛋白形成中起着重要作用。补充鸟氨酸可以通过增加白色和棕色脂肪组织中交感神经的活动和调节脂质代谢从而促进大鼠减肥。因此，在我们的研究中，鸟氨酸水平降低与 3 年随访终末时心血管自主神经病变指标变化之间的关系可能是由于自主神经活动的调节引起的。
与基线时心血管自主神经病变测量指标恶化相关的高基线富马酸和柠檬酸水平以及低谷氨酰胺水平可以说明柠檬酸循环被破坏。在糖尿病肾病中，NADPH 氧化酶 4 引起肾脏中富马酸水合酶水平降低，从而导致尿中富马酸水平增加。糖尿病肾病病人体内的富马酸水平能够激发内质网应激、基质基因表达和缺氧诱导因子1α和转化生长因子β。氧化应激能够降低富马酸水合酶水平，导致富马酸累积。遗传性富马酸水合酶缺乏会导致富马酸水平升高并伴随严重的神经功能缺损和生长迟滞。所以，与心血管自主神经病变相关的增强的氧化应激反应可能会降低富马酸水合酶水平，同时增加富马酸的水平，最终导致神经毒性。然而，并没有证据表明富马酸水平与神经病变相关。富马酸水平和谷氨酰胺水平也经尿素循环联系在一起。谷氨酸尿素循环的第一步，由氨生成氨甲酰磷酸，而富马酸是尿素循环的产物之一。显然，对血浆中的代谢物进行定量，包括尿素循环中的代谢物，将揭示这代谢物之间的潜在联系。
SDNN 和 RMSSD 均是心率随时间变化的指标。这些指标可以提供神经自主调节不同方面的信息。人们普遍认为， SDNN 可反映心率变异性的交感神经和副交感神经调节的活性水平变化，而 RMSSD 主要反应副交感神经的影响。在糖尿病心血管自主神经病变过程中，交感神经或副交感神经张力和功能之间的相互作用非常复杂，不同指标的变化并不是完全同步的，且一些指标的变化会先于其他指标。SDNN 和RMSSD 是心血管自主神经病变的早期指标，这些指标的变化一般比心血管自主神经病变的症状早出现多年。考虑到参与本研究的所有对象在基线时无明显并发症，所以均是处于心血管自主神经病变的早期、临床前阶段，可以发现某些HRV指标的和特定代谢物之间的关系具有选择性。
较低基线的谷氨酰胺和较高基线的富马酸、柠檬酸和丙酮酸水平与基线时恶化的心血管自主神经病变有关，并且可能与自主神经损伤相关。随访终末时，鸟氨酸水平与心血管自主神经病变恶化有关，表明可能有早期缺乏症。这个独特的代谢模式可能是心血管自主神经病变的存在和发展的病理生理学方面的基础。此外，这些代谢物可以视为 1 型糖尿病患者体内自主神经功能障碍的生物标志物和早期心血管自主神经病变治疗的探索性试验结果。尽管这些模型非常实用，但这些发现还需要大规模的实验进行证实。
心血管自主神经病变是糖尿病肾病进展的独立预测因子，且患有晚期慢性肾疾病的患者更有可能患有心血管自主神经病变。在随访期间，基线 eGFR 或尿微量白蛋白与尿肌酐的比值与基线时和 3 年随访终末时的心血管自主神经病变测量指标或心血管自主神经病变的变化无关。eGFR和尿微量白蛋白与尿肌酐的比值均未削弱基线代谢物和心血管自主神经病变测定指标之间的关系。因此，我们可以合理的得出结论，代谢物之间的关系和心血管自主神经病变测定指标与肾功能无关。
总而言之，本研究详细阐述了基线时心血管自主神经病变相关的三羧酸循环中的代谢物和氨基酸的特定模式和心血管自主神经病变的测量指标的变化。具体来说，较低水平的氨基酸天冬酰胺和谷氨酰胺与心血管自主神经病变的测量指标有关（见图 2）。这种模式可能表明这些代谢物从三羧酸循环中流出时发生阻滞或其他下游衍生物合成过程中的通量增加。本研究中提供的数据均来源于静态的代谢组学分析，并且只能推断出代谢通量。为了进行精确地通量分析，需要跟踪记录不同代谢通路中养分流动以估算代谢通量。我们的队列研究缺乏饮食和体力活动的信息，但是吸烟并未影响代谢物与心血管自主神经病变测量结果之间的关系。由于样本量有限，没有进行组织特异性的代谢组学分析，我们无法查明循环标志物的来源。我们的研究成果需要规模更大的、权威性更强的研究进一步加以证实。本研究的优势主要包括标准化的、精准的、和重复的心血管自主神经病变测量结果和相关的代谢组学分析。为了缓解涉及生理节律、进餐时间和体力活动的代谢物昼夜变化，本研究中仅使用以标准化方法获得的禁食样品。空腹样品中日常代谢物变化与健康对照组中血浆中葡糖糖变化相一致，并且我们的分析包括在样品采集时同时对血糖进行调整。最后，我们提出了一项新的研究，对与1 型糖尿病和心血管自主神经病变指标的发展相关的代谢紊乱进行了分析。当把这些发现扩展到更大的队列中研究时，将进一步测试这些生物标志物的潜能，为预防心血管自主神经病变提供潜在的治疗方式。深入了解这些变化将对心血管自主神经病变发生和发展提供更多启示。
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