年度综述(上) | Annual Review of Immunology：胃肠道癌症中微生物与上皮细胞，免疫细胞的互作
编译：仰望星空，编辑：小菌菌、江舜尧。
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大量的实验和流行病学证据支持炎症和适应性免疫在癌变发生中的关键作用，以及在形成对治疗的反应中的作用。这些数据尤其适用于胃肠道（GI）癌，如影响胃肠道、肝脏和胰腺的癌。本文提出一个统一的假设，肠屏障破坏是肿瘤促进炎症的根源，炎症与组织特异性癌症引发的突变共同作用。肠道微生物群及其产物通过分泌促进生长和存活的细胞因子（作用于上皮细胞）以及干扰适应性抗肿瘤免疫功能的促纤维细胞因子和免疫抑制细胞因子，影响组织常驻和招募的髓样细胞，促进肿瘤发生。
本文涵盖了在理解肿瘤引起的炎症的起源和它影响癌症发生和发展的各种不同机制方面的进展。由于炎症和癌症的话题已经在最近得到了充分的综述，将重点放在胃肠道（GI）恶性肿瘤上，这些恶性肿瘤发生在胃肠道、肝脏和胰腺。
本篇综述主体部分共分6个部分，前言，肠屏障及其与肝脏和胰腺的连接，结直肠癌的炎症，胃肠道肿瘤中的微生物，肝细胞癌的多发性炎症，结论和未来展望。由于篇幅较长，分上下两篇介绍，上篇内容囊括前言，肠屏障及其与肝脏和胰腺的连接，结直肠癌的炎症。
论文ID
原名：Cruel to Be Kind: Epithelial, Microbial, and Immune Cell Interactions in Gastrointestinal Cancers
译名：在胃肠道癌症中上皮细胞，微生物和免疫细胞的交互
期刊：Annual Review of Immunology
IF：21.429
发表时间：2020年2月10日
通讯作者：Shabnam Shalapour
通讯作者单位：美国加州大学圣地亚哥分校医学院药理学系基因调控与信号转导实验室
前言
一个半世纪前，现代病理学的奠基人鲁道夫·维肖（Rudolph Virchow）提出，慢性刺激（炎症）会导致癌症。当时对癌症或炎症的了解很少，但这一预测的某些方面已经通过现代分子生物学的工具得到了证实。事实上，炎症被认为是恶性状态的关键因素之一，有助于癌症的发生、发展和治疗反应。奇怪的是，Virchow在学术上的宿敌是Robert Koch，他是现代微生物学的先驱，提出了细菌疾病理论。现在我们知道细菌及其产物，不仅在传染病的情况下，而且在癌症和癌前状态中都是炎症的主要驱动因素。
在这篇综述中，我们涵盖了在理解肿瘤引起的炎症的起源和它影响癌症发生和发展的各种不同机制方面的进展。由于炎症和癌症的话题已经在最近得到了充分的综述，我们将重点放在胃肠道（GI）恶性肿瘤上，这些恶性肿瘤发生在胃肠道、肝脏和胰腺。我们决定关注胃肠道癌症不仅基于我们自己的研究兴趣，还基于为炎症作用提供重要支持的初始人类流行病学研究是针对胃肠道恶性肿瘤进行的。此外，肿瘤促进炎症的起源在胃肠道癌中是相当清楚的，其中大部分可归因于上皮屏障完整性的丧失。一旦屏障被破坏，共生微生物及其产物就会激活主要的炎症激活转录因子NF-κB，它通过诱导IL-6、TNF和其他细胞因子而加速结肠癌、肝癌和胰腺癌的发展。
1 肠屏障及其与肝脏和胰腺的连接
在稳态条件下，RORγt表达的淋巴细胞，包括CD4+ T辅助型17（Th17）细胞、γδ T细胞和固有淋巴细胞（ILCs），支持宿主防御和免疫修复。分泌IL-10的T调节细胞（Tregs）在健康组织中大量表达，并负责防止过度炎症。
图2 描述炎症条件下胃肠道、肝脏和胰腺之间相互作用的示意图。
2 结直肠癌的炎症
早期对炎症及其在结直肠癌发生中的作用的研究主要集中在结肠炎相关癌（CAC），这是一种很可能出现在IBD患者中的特殊形式的CRC。CAC仅占所有CRC的2%，尽管它是导致IBD患者死亡的所有原因的15%；但与散发性CRC不同，它与炎症很明显，因此早期对这种特殊的恶性肿瘤很感兴趣。表1提供了结直肠癌和CAC的比较。值得注意的是，CAC的风险随着疾病的长度和严重程度的增加而增加。溃疡性结肠炎中，约2%的患者在10年后发展为癌症，20年后为8%，30年后为18%。大约8%的克罗恩病患者在30年后出现癌前病变。偶氮甲烷（AOM）加右旋糖酐硫酸钠（DSS）是目前最流行的大鼠结直肠癌模型之一，该模型是以DSS诱发的大鼠实验性结肠炎和致癌物（AOM）联合暴露为基础的。
本文讨论了一方面引起CAC的突变机制与另一方面引起散发性和家族性CRC的关键差异：
（1）尽管在散发性和家族性CRC中，抑癌基因APC的丢失或失活是第一个遗传事件，其次是MAD和TP53突变，但下一代测序已确定在CAC中P53功能缺失突变和反复的功能缺失或获得突变KRAS、APC、EGFR2、MLL和P300。
（2）最重要的是，最近的证据还表明炎症是引起伴发性和家族性CRC的原因，这使得它们与先前认为的APC无关的CAC没有那么大的区别。生活方式因素，包括肥胖、吸烟和久坐的生活方式，已被描述为支持结直肠癌，可能是通过诱发或促成炎症。例如，我们发现小鼠IECs中NF-κB的激活，也发生在CAC和散发性/家族性CRC中，导致NO合成酶（iNOS）的诱导，而NO合成酶（iNOS）则对亚硝基损伤的DNA产生抑制作用。当这种情况发生在含有单个Apc等位基因的小鼠IECs中时，iNOS诱导的DNA损伤加速了剩余等位基因的丢失，导致结肠腺瘤前的癌前病变——异常隐窝病灶（ACFs）。实际上，DNA损伤如何加速杂合性的丧失还不完全清楚，但一个可能的机制是基于重组的DNA修复。然而，含有野生型APC的IECs中亚硝基DNA损伤可能导致不同的癌基因突变。
STAT3和YAP在散发性CRC中的常见激活表明，在炎症过程中，也以CRC的主要形式激活。事实上，大规模的流行病学研究表明，在服用非甾体抗炎药（包括阿司匹林）的人群中，结直肠癌的发病率明显较低。然而，我们花了一段时间来理解炎症是如何在散发性和家族性结直肠癌中发生的。如上所述，散发性和家族性结直肠癌的关键致癌事件是癌抑制因子的丢失。
利用结肠腺瘤的形成依赖于杂合性丢失的大肠癌CPC-APC小鼠模型，我们发现除了β-catenin的激活外，APC的丢失也预示着屏障的完整性破坏。在早期ACF病变中，连接粘附蛋白JAM-A、B和C以及粘蛋白2（Muc2）的表达减少。此外，利用可减少的APC双等位基因缺失，我们检测到APC缺失后3周内，在RNA和蛋白质水平上JAM-A、JAM-B和Muc2下调。屏障破坏导致内毒素和其他微生物产物进入，导致髓样固有层细胞TLR2/4/9依赖性诱导IL-23。重要的是，IL-23的高表达在人结直肠癌中也被观察到，它与更糟糕的预后结果相关。在CPC-APC小鼠中，切除Il23p19或Il23r基因可减弱结肠腺瘤的发展，并降低其组织病理学分级。
然而，IL-23受体（IL-23R）在正常或转化的上皮细胞中不表达，其对肿瘤生长的影响是通过IL-17产生的T细胞（包括Th17和γδT细胞）的分化介导的。相应地，IL-17受体A（IL-17RA）的消融抑制了CPC-APC小鼠结肠肿瘤的生长。IL-17RA在IECs中表达，介导NF-κB和ERK的活化，刺激ACF病变内的细胞增殖，从而导致结肠腺瘤的形成。在感染Bacteroides fragilis的APC小鼠中，对IL-17A和IL-17RA信号的重要性也有类似的发现。IL-17A的高表达在早期人结直肠癌中也有作用，高表达的IL-17A比低表达的IL-17A更易导致致命的转移性疾病。同样，IL-17A基因多态性（rs2275913，G198）与CRC风险增加和预后恶化有关。此外，T细胞特异性消融IL-1R1可降低肿瘤引起的炎症依赖性IL-17A和IL-22，从而减少CRC进展。然而在晚期结直肠癌患者中，高IL-17A表达与改善预后相关，提示IL-17A在某些时候可能刺激抗肿瘤免疫。这些观察结果是与大多数CRC对检查点抑制剂疗法不敏感的一般观察结果不一致，后者的成功需要激活肿瘤驻留T细胞。另一个IL-17家族成员，IL-17C，也被发现通过微生物失调在小鼠CRC中上调。尽管其机制基础尚不清楚，屏障破坏似乎也是导致非典型蛋白激酶Cζ（PKCζ）和PKCλ/ι IEC特异性破坏小鼠锯齿状腺瘤发生的炎症驱动因素。正如首次在CPC-APC小鼠中发现的那样，抗生素抑制了Prkcifl/flPrkczfl/flVillin-Cre小鼠的腺瘤发育。由于aPKC在人锯齿状肿瘤中也被检测到下调和炎症，因此在各种类型的CRC中，屏障丧失是一个普遍而关键的事件。屏障损失可能先于微生物失调，但微生物因素可进一步增加屏障损失（图3）。
图3 慢性炎症及其在结直肠癌和胰腺癌发展和肝转移中的作用。
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