综述 | （完整版）膳食-微生物群互作以调控人体代谢
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原文题目：Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism
期刊：NATURE
IF：40.137
发表时间：2016年
摘 要 众所周知，肥胖及其相关的代谢疾病，如2型糖尿病，与饮食密切相关。肠道微生物群也已成为饮食和代谢健康交叉研究的焦点。通过translation-focused动物模型和人类研究的强大结合，肠道微生物群与肥胖相关联的机制逐渐显现。越来越多的研究表明，肠道微生物群对饮食影响宿主代谢具有调控作用。目前，许多研究聚焦于建立人类肠道微生物群、饮食和宿主代谢的因果关系以及个性化营养等治疗干预手段。
1 简介
根据世界卫生组织数据，1980年以来，世界范围内的肥胖人数至少翻了一倍。 2014年，超过19亿的成年人超重，其中至少有6亿人属于肥胖。肥胖的起因是摄入能量超过了消耗能量，而且肥胖是代谢性并发症（如2型糖尿病）最主要的风险因素。在低收入国家，2型糖尿病发病率持续上升，2014年，约有4.22亿成年人患有糖尿病。糖尿病的病征为高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。胰岛素抵抗也与游离脂肪酸的大量增加有关，游离脂肪酸有助于引起糖尿病性血脂症，其特征是血浆中的甘油三酯浓度高，高密度脂蛋白胆固醇浓度低，低密度脂蛋白胆固醇浓度高。血脂异常是糖尿病患者发生心血管疾病的主要危险因素之一。因此，葡萄糖和脂质代谢异常是代谢综合征的标志，代谢综合征由中央性(腹部)肥胖和4个症状(甘油三酯升高、HDL胆固醇降低、高血压和空腹血糖升高)之中至少出现2个来界定。由于政府和卫生组织极力寻找大多数可预防健康问题的解决方案，专注于消化道内微生物群的研究领域正在快速发展，该研究领域提供了新颖有趣的视角和潜在的干预途径。
人的肠道定植着大量微生物群，包含数百或数千个细菌分类群，且主要分布于两个门：厚壁菌门和拟杆菌门。过去十年，工业化国家人群的肠道微生物群的组成和基本功能的鉴定和表征已经取得了巨大的进步。这个微生物群体与人类宿主共同进化，其基因组是人类基因组的500多倍，补充了人体基因组的编码潜力。然而，许多微生物类群的注释和生物学功能尚未完全清楚。
实验表明，与常规(有微生物定殖的)小鼠相比，缺乏微生物群的无菌小鼠的肥胖症减少，葡萄糖和胰岛素耐受性得到改善。当采用西式饮食时，无菌小鼠可以免受西式饮食引起的肥胖，进一步表明肠道微生物群和宿主代谢密切关联。将在遗传性肥胖小鼠中发生变化的微生物群移植到瘦小鼠体内，会促进瘦小鼠脂肪量的增加，这表明微生物群有助于调节肥胖。这些初步的研究结果的重要性和可推广性通过另一研究结果得以加强，研究表明肥胖患者的肠道微生物群发生改变，并且将该微生物群移植到小鼠，会引起受体小鼠发生肥胖或肥胖表型。
本综述总结了大量的研究数据，构建了肠道微生物群如何改变能量的吸收，代谢和储存的知识框架。尽管肠道微生物群改变人体对饮食成分的响应以影响新陈代谢得到广泛认同，但是这一过程的基本机制异常复杂，数据可能难以协调。研究趋势表明，肥胖与肠道微生物群的多样性降低有关，往往还涉及全身性炎症和微生物代谢物，例如胆汁酸和短链脂肪酸的产生。微生物群因其组成和功能容易获得和重塑而成为一个有吸引力的干预靶标。
2 饮食调控肠道微生物群
研究肠道微生物群的文献最早发表于100年前，大量研究表明，饮食调节人类和其他哺乳动物微生物群落的组成和功能。过去十年的人体干预实验揭示了饮食变化对微生物群落不同层面的影响程度; 主要归纳为三个主题。
第一个主题是人类肠道的微生物群对饮食的巨大变化作出快速反应。在植物性饮食和肉类饮食交替的人的膳食中，每天添加超过30克的特定膳食纤维或者以高纤维低脂肪或者低纤维高脂肪饮食持续10天，在所有的饮食情况下，微生物群的组成和功能可以在1至2天内发生改变，表明饮食诱导的动力学的存在。这种由营养素引起的明显变化可能并不会让人感到意外，因为微生物群体可以在1小时内倍增，并且肠道每24-48小时就会广泛地清除微生物群落。这种响应可能代表着机体招募微生物作为消化结构的一部分的有利特征——特别是日常膳食发生变化时。这也可能是协调复杂的、快速更替的竞争型微生物群落不可避免的结果。
第二个主题是，尽管肠道微生物群是快速动态变化的，长期饮食习惯是决定个体肠道微生物群组成的主导力量。尽管在膳食干预的24小时内可检测微生物群的动态变化，在一项持续10天的饮食研究中，10位研究对象的微生物群的主要组成特征和每个研究对象的微生物群的整体分类并没有发生改变。部分但不是所有的典型研究指出，微生物群组成的特征与长期饮食趋势相关联。
第三个主题是，由于肠道微生物群具有个体性特质，饮食中的特定变化对不同人的影响高度可变。例如，在一项研究中，14个肥胖男性中的大多数，布氏瘤胃球菌属(Ruminococcus bromii)相关的分类群对抗性淀粉干预没有响应; 可能反映其他缺乏响应的个体也缺少这种分类群。粪便宏基因组研究发现，纤维摄入增加、能量摄入减少的膳食干预可以增加微生物群基因含量低的个体的微生物群多样性，但是在基因含量高的个体中没有这种现象。
饮食对微生物群功能方面的影响也可能有助于阐述特定的代谢输入如何随时间的变化来改变微生物群组成。在三甲胺裂解酶的酶活性的研究中，在含有低产三甲胺(TMA)的微生物的小鼠的饮食中补充含有TMA的l-肉碱化合物持续10周，可以提高该小鼠TMA含量。类似地，紫菜聚糖是某些食用海藻中的多糖，微生物群编码的紫菜聚糖降解系统在西方人肠道是罕见的，但经常食用海藻的人体中显着存在这一降解系统。这表明某些代谢输入可以选择通路以及具有那些通路的生物体。因此，必须存在一个可选择的功能储备库——要么在肠道微生物群落中以低水平存在或者能够从外环境植入。值得注意的是，许多非饮食机制(如通过VI型分泌系统介导的不同品系间的杀伤，噬菌体感染和定植的优先效应等作用，菌株能够基于特定遗传基因座的相关性排斥另一菌株)也是微生物群落动力学的基础，并可能与膳食介导的影响相互作用或并行操作。
几个疑问可能使机制的阐明和人类饮食干预研究中的结论复杂化。众所周知，人们勉强可以坚持饮食习惯，并且很难准确测量人们坚持的程度，因为自我评估食物摄入量可能受到许多因素的影响。预算限制往往意味着研究人员必须选择可以严格控制的小群体研究，例如提供食物；或更大的队列研究，但可能被参与者的自由意志和自我评估混淆。因为饮食变化通常涉及饮食成分的消除和添加(即替代)，即使最成功的干预研究也会引起关于哪种饮食的调整导致微生物群变化的问题。另一个复杂性是，这些研究中的许多饮食变化也具有不依赖微生物群的方式直接影响宿主代谢的潜力。
作为一种替代方案，动物模型使研究人员能够严格控制受试者的饮食，并具有代表单个微生物群的响应的多个生物学重复。缺乏肠道微生物群的实验模型可以进一步用于确定饮食在宿主中的效果是否取决于微生物群。例如，无菌大鼠从富含多糖的饮食中吸收较少的能量，并且无菌小鼠可以减少肥胖倾向，尽管无菌小鼠与含定殖菌的实验动物相比，增加了食物摄入量，这表明微生物群帮助机体从食物中提取能量。这些结果与以下事实一致：膳食纤维的发酵是结肠中的微生物主要代谢活动之一，结肠是肠道中微生物群最密集的区域。
肠道中发酵的终产物短链脂肪酸被吸收到循环系统作为微生物产生的能量和重要的调节分子，并且在20世纪80年代，典型西方饮食的人的6-10％的能量来自短链脂肪酸。相比之下，植物作为主要的膳食纤维来源，某些非洲社区的人比工业国家的人多食用7倍的纤维，可能会产生相当多的短链脂肪酸，因此大量摄入植物性食物可能更有助于全身能量需求。这与非洲人群肠道微生物群中发酵多糖的分类微生物群丰度增加相一致。哺乳动物中的某些周期性生理状态，例如熊的非冬眠期和晚期怀孕，会显着改变微生物群，从而增强从饮食中获取能量的能力，但没有导致代谢紊乱。还应该注意的是，动物模型中的效果超出了普通的卡路里吸收范围。小鼠的微生物群抑制肠血管生成素样蛋白4（Angptl4，该蛋白是脂蛋白脂酶的抑制剂）的表达，进而增加脂肪组织中的脂蛋白脂肪酶活性和促进脂肪储存。因此，即使在无菌条件下，Angptl4基因缺失的小鼠肥胖倾向明显。
西方饮食缺乏纤维、富含脂肪和蔗糖，西方饮食证明肠道微生物群通过额外的途径调节肥胖。例如，当喂食高水平的蔗糖和猪油(一种可以改变肠道微生物群组成的饮食)时，无菌小鼠可以免受饮食诱导的肥胖。微生物群的存在对于肥胖是必要和充分的；将西方饮食的小鼠的微生物群向无菌小鼠移植，肥胖表型也发生了转移。
相比之下，饲喂少蔗糖、高脂肪饮食的无菌小鼠仅部分免受肥胖；当从饮食中去掉蔗糖时，小鼠免受肥胖的效果丧失(即，微生物群依赖性肥胖)。这一发现的分子机制是未知的。膳食脂肪的来源似乎也很重要。饱和和不饱和脂肪对肠道微生物群的影响显著不同；不饱和脂肪饮食引起的微生物群改变可以保护宿主免受猪油引起的体重增长。这些研究结果表明碳水化合物和脂肪通过微生物对宿主的代谢产生影响。但是还需要进一步的研究来阐明微生物类群和生态系统如何与特定的大量营养素相互作用。
新的证据表明，加工食品的有害代谢效应可能不仅仅涉及大量营养素。乳化剂和人工甜味剂通过调节小鼠微生物群参与代谢综合征的发展。在一项7个人的研究中，高剂量人工甜味剂导致胰岛素抵抗仅需7天; 然而，这个惊人的发现需要在更大规模的研究中重复证明。这些结果表明人工的食品添加剂可能通过破坏微生物群而促成代谢疾病。值得注意的是，西方饮食的主要的共性是缺乏植物膳食纤维，即缺乏微生物群的重要底物。膳食纤维的缺乏和大量营养物对微生物群产生的负面影响对了解代谢疾病的发展意义重大。
3 代谢疾病中的微生物生态学
多物种间的相互作用，资源的分配和对肠道紊乱的动态响应成为复杂生态系统的诸多标志。因此，将宏观生态学概念应用于肠道微生物群可能有助于指导科学研究和理解，特别是在微生物群多样性和代谢产量关联性时(例如短链脂肪酸与肥胖症和代谢性疾病之间的联系)。例如，许多宏观生态学数据表明，生态系统内生物多样性的程度可以作为稳定性和稳健性的重要衡量标准，这与研究肠道微生物与健康之间的关系有关。
三项宏基因组研究表明，改善的代谢健康与相对高丰度的微生物群基因和增加的微生物多样性相关。这些结果表明多样性的程度可能是代谢健康的一个重要因素，这与传统人类社会的微生物群研究的发现是一致的。与西方人群相比，世界各地的8个狩猎者或农村农业人口的肠道微生物群的细菌多样性增加。值得注意的是，在西方人肠道中缺少的微生物分类群存在于许多分散在各洲长达数千年的原住民肠道中。对此比较简化的解释是，工业化伴随着肠道微生物群生物多样性的整体下降以及特定进化群体的损失——现代生活方式，医疗实践和加工食品的潜在后果。目前还不清楚某些分类群是不是促进微生物多样性的基础。也还不知道增加的多样性仅仅是健康和多样化的饮食的反映，还是直接有助于预防代谢疾病。一个理论是，工业化国家居民的微生物群的功能正在发生巨大的变化(例如，短链脂肪酸水平改变)，这导致了现代健康问题例如肥胖症。膳食强化，特别是提供多样性的碳水化合物，是维持和可能恢复多样化生态系统的关键，该系统具有人体所期望或需要的功能(图1)。需要注意的是，多样性可以以多种方式测量，包括或者排除物种的相对丰度和其编码的功能。同样值得注意的是，高水平的生物多样性并不总是对应于健康的生态系统，例如，细菌性阴道疾病的多样性大于在健康状态观察到的多样性。毫无疑问，在生物体同一性、位置和功能的背景下理解多样性丰富了单一背景下不能捕获重要细节的测量方式。
图1：饮食和肠道微生物群间的相互作用决定了短链脂肪酸的产生。膳食纤维是复杂碳水化合物的来源，是产生短链脂肪酸如乙酸盐，丁酸盐和丙酸盐所需的。当微生物群的多样性高并且饮食包含许多类型的复合碳水化合物(右上)时，相对高百分比的复合碳水化合物将会被微生物群利用。但是当微生物群的多样性低并且饮食包含许多类型的复合碳水化合物(左)时，只有较低比例的这些复合碳水化合物会被微生物群利用。如果通过限制食用的复合碳水化合物的类型，饮食中的纤维组成与低多样性微生物群的需要相匹配(右下图)，则某些短链脂肪酸(例如丙酸盐)的产生水平可能会增加。然而，微生物群的多样性可能保持低水平，并且可能不能提供类似于多样化微生物群的功能。那么食用复合饮食可能引起多种类型的短链脂肪酸水平的增加(右上)，有助于额外促进肠道微生物群的多样性。丙酸盐产生的水平与肠道中拟杆菌种类的丰度相关，这与拟杆菌类参与丙酸盐产生的结论相一致。研究表明结肠中的纤维发酵使pH降低，这可以帮助增加肠道微生物群的多样性或使某些类群增强了有利于其自身生长的pH环境。
4 微生物生态系统的底物
在膳食纤维中发现的许多植物多糖的结构是复杂的。因此，修饰，释放，运输和代谢成分性单糖所需的许多酶不由人类基因组编码也属于正常。此外，这些反应可能并不是发生在这些物质快速通过小肠时(简单的碳水化合物就是在此被消化吸收的)。因此，复杂的碳水化合物被转移到达远端肠道，通过其密集的微生物群体进行发酵。
根据实验室试验研究发现，许多复杂的植物碳水化合物可以作为膳食纤维。然而，可以代谢的纤维的量(例如，通过糖苷键的酶促降解和释放的单糖发酵成短链脂肪酸)将取决于许多因素，包括微生物群的组成。可被微生物群代谢的碳水化合物被称为微生物群可利用的碳水化合物，可以与经过了消化道但不被代谢的碳水化合物形成对照。这种代谢利用率是一个重要的差异特征，它将碳水化合物定义为促进肠道种间生态经济的资源，意味着会产生代谢产物，如短链脂肪酸。
值得注意的是，微生物群的高度多样性与Burkina Faso地区农民中高水平的短链脂肪酸产生量相关，也与狩猎者中复杂碳水化合物代谢相关的微生物组基因的富集相关。在小鼠的多代研究中，与富含微生物群可利用的碳水化合物的饮食相比，西方饮食加剧了微生物群多样性的丧失，这与预期的糖苷水解酶多样性降低相对应。几项人体研究表明，微生物群多样性和代谢产量存在特异性“上限”。例如，在至少6个月的纯素食饮食或10天的高纤维低脂肪饮食之后，不足以使微生物群多样性显著增加或产生粪便短链脂肪酸。植物性饮食可以显著改变肠道微生物群的组成，尽管没有观察到多样性的变化。当抗性淀粉摄入量高时，Ruminococcus bromii及其同种类菌丰度未见增加，且在粪便中未消化的淀粉含量很高，这表明了微生物群的组成决定碳水化合物是否可被微生物消化吸收。总体而言，这些结果表明短链脂肪酸的产生受到微生物群多样性的影响。
仅仅3天的全谷物饮食就可以提高一部分人对葡萄糖的耐受性，与接受相同饮食干预的非应答者相比，这些“应答者”的肠道微生物组的特定糖苷水解酶表达量增加。这表明微生物群可能需要具有降解饮食中的某些复杂碳水化合物的能力，以便从微生物群可利用的碳水化合物中获得潜在的益处。值得注意的是，那些微生物群和葡萄糖耐受性受全谷物干预影响的人们倾向于消耗纤维更高的饮食。因此，那些与全谷物相关并且能被应答者的微生物群所代谢的复合碳水化合物，可能无法被非应答者所利用（这些非应答者也没有经常吃高纤维饮食）。
5 微生物代谢产物
基于宿主的饮食，肠道微生物群通过初级和次级代谢途径连续产生许多小分子化合物。尽管部分化合物会留存在肠道内，但其它化合物进入循环系统被宿主化学修饰(即共同代谢)，最终通过尿液排出。许多研究集中在短链脂肪酸，因为其在肥胖症和代谢综合征中发挥多效作用。与肥胖相关的宏基因组学研究发现短链脂肪酸产生的多个途径，并且超重或肥胖患者和相应的动物模型的短链脂肪酸水平升高，这与微生物发酵的产物向宿主额外提供能量的观点一致。相比之下，丙酸盐（一种短链脂肪酸）水平的升高促进了肠道糖异生，或者与胃旁路术后的微生物群相关。将这种微生物群移植给无菌受体小鼠时，能使其免受饮食诱导的肥胖。在一项为期24周针对60名超重成年人的随机试验中，通过丙酸盐-酯化的碳水化合物直接递送丙酸盐到结肠可以减缓受试者的体重增加。
短链脂肪酸至少通过4个不同的途径向宿主传递信号(图2)。首先，短链脂肪酸，特别是丁酸盐是结肠细胞的能量底物，会在能量摄入降低时发挥作用，无菌小鼠可以减慢营养物质在小肠的转运，促进营养物的吸收。第二，丙酸是糖异生的底物，可以诱导肠道糖异生，丙酸通过中枢神经系统传递信号，保护宿主免受饮食引起的肥胖和相关的葡萄糖不耐受现象。第三，丁酸盐和乙酸盐，可以充当组蛋白脱乙酰酶抑制剂。第四，短链脂肪酸通过G-蛋白偶联受体如GPR41(也称为FFAR3)和GPR43(也称为FFAR2)发出信号，影响包括炎症和肠道内分泌调节的几个重要过程。然而，短链脂肪酸的产生只是肠道中微生物代谢的一个方面。
微生物代谢磷脂酰胆碱(乳酪，海鲜，蛋和肉类中富含的磷脂)和L-肉毒碱(红肉中富含的氨基酸)产生高水平的三甲胺(TMA)，TMA经肠道吸收进入血液，然后循环到肝脏，在肝脏被酶氧化成氧化三甲胺(TMAO)，TMAO是与人类心血管预后不良相关的化合物，并且加速了小鼠的动脉粥样硬化(图2)。TMA的产生是饮食和微生物群的相互作用的良好实例。例如，只有当饮食中含有三甲基铵化合物时，微生物才能产生代谢物TMA，并且一些微生物群(如严格素食主义者的菌群)不具备产生TMA的能力，即使在饮食中暂时补充前体化合物。总之，这些结果表明微生物群可以发生演变和进化以适应具体的大量营养素。在低脂肪饮食中补充三甲基铵化合物的实验证明了TMAO促进动脉粥样硬化。但是，实验证实，减肥手术是一种长期减重和改善新陈代谢并降低心血管疾病和死亡风险的方法，但是这些手术患者循环系统的TMAO水平升高，可能产生了需氧型肠道环境，这种环境有利于产生TMAO。因此，必须确定TMAO促进心血管疾病的条件以及TMAO是否直接影响人类的心血管疾病。
体内胆固醇经微生物群发酵生成的胆汁酸是对人类健康有巨大影响的另一类代谢物。胆汁酸再经小肠远端和结肠中的微生物代谢，产生次级胆汁酸。胆汁酸最初被认为是促进膳食脂肪吸收的增溶剂，但是在过去的二十年中，胆汁酸作为信号分子，可以与不同的受体结合，例如G-蛋白偶联的胆汁酸受体1(也称为TGR5)和胆汁酸受体FXR (图2)。微生物群通过产生激动剂调节TGR5信号传导，通过产生拮抗剂调节FXR信号传导。TGR5和FXR对宿主代谢都具有重要的影响。因此，微生物群的改变通过调节这些受体介导的信号途径来影响宿主生理反应。例如由发生变化的微生物代谢产生牛磺β鼠胆酸(FXR拮抗剂)，在一定程度上诱导肥胖和脂肪变性，并且影响葡萄糖和胰岛素耐受性。减肥手术和随后发生改变的微生物群和胆汁酸的代谢有关。胆汁酸和肥胖手术之间的联系表明功能性FXR信号诱导胃切除术后体重的减轻和葡萄糖耐受性改善。类似地，胃切除术后葡萄糖代谢的改善也需要TGR5信号。将10年前接受Roux-en-Y胃旁路术患者和正常的肥胖患者的微生物分别移植给无菌小鼠，前者的脂肪少于后者。因此，肥胖手术改变了微生物对胆汁酸的代谢，进而影响了胆汁酸的信号传导能力，从而产生有益的效果。其他机制和代谢物可能具有同等重要的作用。
微生物群产生大量代谢物，但还需要许多研究来充分揭示这些代谢物在生理学和病理学中的功能。代谢物包括：乙基苯基硫酸盐，其与小鼠模型中的自闭症行为的恶化有关; 吲哚丙酸，其与肠道中上皮屏障的改善的功能相关; 硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐，它们都与尿毒症患者的心血管功能不良有关(对甲酚硫酸盐也与胰岛素抵抗相关)。这些代谢物在一定程度上揭露了分子如何影响宿主，但部分代谢物在人类中的相关性尚未确定。虽然这几种具有生物活性的代谢物是氨基酸的衍生物，但是饮食中蛋白质的量和质量对代谢物合成的影响，以及负责代谢物生产的微生物基因集等信息都尚未清楚。
图2：从肠道微生物群到宿主的信号传导机制。肠道微生物群作用于膳食组分和代谢物，产生具有生物活性的代谢物，这些代谢物通过不同的机制向宿主传递信号。微生物发酵纤维产生的短链脂肪酸（SCFAs）是结肠细胞的重要能量来源(ATP)。SCFAs也是糖异生的底物，可以调节中枢代谢，可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)或者通过激活G-蛋白偶联受体例如GPR41和GPR43传递信号，促进胰高血糖素样肽-1的释放。初级胆汁酸胆酸(CA)和鹅脱氧胆酸(CDCA)代谢成次级胆汁酸脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)，并通过G蛋白偶联的胆汁酸受体1 (GPBAR1，也称为TGR5)激活宿主的信号传导。牛磺β鼠胆酸(TβMCA)脱羧后形成β-迷迭香酸(βMCA)，减轻了TβMCA对法尼酯X活化受体(FXR，也称为胆汁酸受体)的抑制作用。微生物产生的内毒素(也称为脂多糖)和膳食中饱和脂肪酸形成的乳糜微粒相结合，引起炎症，进而促进胰岛素抵抗。在红肉中发现的1-肉碱和胆碱被代谢为TMA，通过肝脏中的黄素单加氧酶3(FMO3)进一步氧化成TMAO。
6 炎症与饮食
肥胖和胰岛素抵抗与巨噬细胞浸润增加和脂肪组织炎症相关。肠道微生物群被认为有助于肥胖表型，至少小鼠的肠道微生物群可能有助于增加脂肪炎症。Swiss Webster小鼠模型的研究表明，脂肪炎症依赖于微生物群但不依赖于饮食。Swiss Webster小鼠采用标准饮食时生成的脂肪量，与高脂肪饮食8周的C57Bl6小鼠近乎相等。给无菌Swiss Webster小鼠和无菌C57B16小鼠分别喂养可以诱导肥胖的饮食，2种小鼠外周循环系统中的脂肪均减少，内毒素含量降低和白色脂肪组织的巨噬细胞炎性浸润减少，葡萄糖代谢得以改善。小鼠肥胖也与T细胞、肥大细胞数量增加和调节性T细胞数减少相关。在小鼠模型中，纤维的发酵和短链脂肪酸的产生可能通过调节性T细胞促进消化道内和全身性的抗炎反应。尽管纤维和短链脂肪酸通过非免疫学的机制，在饮食引起肥胖的小鼠模型中发挥积极的代谢影响，但免疫介导的类似的相互作用是否有助于代谢变化尚不清楚。在高脂肪饮食中补充可发酵纤维可以保护小鼠免受肥胖和相关疾病，但其作用机制仍不清楚。
肠道微生物群与先天免疫系统相互作用引起脂肪炎症。接头蛋白MyD88或TRIF缺失，引起Toll样受体信号缺失的小鼠脂肪组织的炎症水平降低，并且免受饱和脂肪酸诱导的胰岛素抵抗。Myd88基因缺失，而不是Trif基因缺失的小鼠免受饮食诱导的肥胖症，这2个基因对肥胖症与胰岛素抵抗的作用不同，表明肥胖症和胰岛素可能由不同的机制调控。在常规条件下，喂养饱和脂肪酸的小鼠与喂养多不饱和脂肪酸的小鼠相比，其循环系统中的内毒素水平增加。食物来源的脂肪可以增加小鼠和人的血浆中的内毒素含量，可能的原因是内毒素通过乳糜微粒从上皮细胞转运进入血液。这些较高水平的内毒素激活脂肪组织中的Toll样受体，继而诱导巨噬细胞浸润所需的趋化因子CCL2的表达。因此，膳食脂肪可能特异地作用于微生物群，改变微生物群与先天免疫系统相互作用，导致代谢性疾病。在饮食中补充鱼油的小鼠免受肥胖和胰岛素抵抗。此外，将喂养鱼油的小鼠的菌群移植给喂养猪油的小鼠，后者也可以免受肥胖，这表明变化的微生物本身具有保护作用。
饮食转向为富含饱和脂肪酸的膳食后，微生物群的组成也发生了相应的改变。喂养富含乳脂肪的膳食或在饮食中补充胆汁酸牛磺胆酸，小鼠体内的沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)的水平增加。类似地，与喂养鱼油相比，喂养猪油的小鼠的Bilophila水平增加和脱硫弧菌(Desulfovibrio)的丰度减少。B. wadsworthia增加了抗炎细胞因子IL-10缺乏的小鼠的肠道炎症。高脂肪饮食引起的胰岛素抵抗与IL-17和RORγt+Th17水平降低有关，可能的机制是因为脂肪限制了特定分类群，如分段丝状菌(segmented filamentous bacteria)，其可以诱导肠细胞分泌IL-23。IL-23再促进回肠固有淋巴样细胞释放IL-22，IL-22以旁分泌方式诱导上皮细胞产生血清淀粉样蛋白A1和血清淀粉样蛋白A2 ——这是回肠中的TH17细胞活化的特定步骤。在小鼠中，IL-22可以保护机体免受代谢疾病，进一步表明肠微生物群的变化，TH17细胞和IL-22信号转导和代谢疾病调控之间的联系。然而，细菌分类群是否诱导特异性免疫应答尚不清楚，例如小鼠中的分段丝状菌保护机体免受代谢疾病。目前仍没有关于分段丝状细菌在人类中的作用的报道，但人类微生物群中的其他细菌可能具有类似的功能。
7 饮食干预和基于饮食的治疗
肠道微生物群显著地影响了人类健康。它具有许多生物医学潜力，连接了人类生物学的多个方面，具有作为治疗靶点或诊断的可延展性和有效性。因此，肠道微生物群可以比作人类生理调节的控制中心。然而，由于微生物群的复杂性和个体性差异，何时可以实现该潜力还是未知的。
饮食，特别是饮食中的多糖可以作为微生物群的组成和功能的主要调节剂。多糖是人类食物常用的组分，因此功能上类似于小分子药物。由于它们的相对安全性(即没有急性毒性)，可用性和低成本，所以可能系统性地、经验性地决定哪些膳食多糖（单独或组合）可以在不同情况下改善人类健康。
这种经验方法与精确卫生健康中出现的概念相符。虽然饮食干预受到个体差异的影响，微生物组成可以帮助预测饮食干预后宿主的代谢反应。一项研究通过连续监测800人餐后的血糖反应，发现个体对特定食物的反应是高度可变的。然而，将微生物组谱和宿主代谢与行为进行比对，可以预测个体对特定食物的反应。类似地，全谷物干预实验证实了个体葡萄糖代谢存在巨大差异。葡萄糖耐受性的改善主要可能是因为微生物群内普雷沃菌属(Prevotella)丰度升高。Prevotella可以改善高碳水化合物饮食的小鼠的葡萄糖代谢，但对缺少发酵多糖的高脂肪饮食小鼠的葡萄糖代谢没有效果。这些研究结果指明了利用一种无机制的经验性方法来确定个体或群体的饮食干预的可能性。他们还强调了下一代益生菌(与既定饮食相互作用的微生物群衍生的活微生物的集合)可以作为将无饮食干预响应者转化为响应者的潜在方法。这种方法的另一个结果可能是使用大数据趋势来预测并确定机理研究的优先级。
8 展望
肠道微生物群的改变与人类肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等代谢疾病有关。动物模型实验也证实了这一因果关系。因此，在接下来的研究中，了解肠道微生物群是否与宿主代谢有因果关系至关重要。需要开展前瞻性研究以确定肠道微生物群在疾病前还是疾病后发生改变。这将开展大规模的研究，需要相当多相关疾病的参与者，并且可能涉及宿主和微生物参数的高分辨度监测以确定相关指标的动态变化。
另一种方法是将微生物从人类移植到小鼠，用双胞胎群组来控制人类遗传学变量，是特别有说服力的研究。在这样的研究中，接受肥胖个体的微生物群移植的无菌受体小鼠体重增加，表明肥胖表型发生转移，而补充克氏原乳杆菌(Christensenella minuta)可以防止无菌受体小鼠的体重增加。瘦个体的微生物群中的典型细菌与短链脂肪酸的产量增加相关，而在肥胖个体的微生物群中，参与支链氨基酸生物合成的微生物基因丰度提高，这与胰岛素敏感性降低相关。重要的是，当受体小鼠食用低脂肪、高含量的水果和蔬菜的饮食时，瘦个体的微生物群移植只能防止肥胖，不涉及短链脂肪酸的产生。只有给小鼠喂食富含纤维的标准饮食，而不是无纤维的西式饮食时，补充Prevotella才能提高对葡萄糖的耐受性。
kwashiorkor营养不良儿童也存在类似的饮食依赖性。kwashiorkor不一致的双胞胎具有不同的微生物，喂养典型的马拉维饮食(以西红柿和玉米为基础)时，接受“kwashiorkor”微生物群移植的无菌小鼠体重减轻。然而，当受体小鼠食用以花生为原料的“即用型”治疗性食物时，其体重瞬间增加，其微生物群落趋向正常。饮食如何影响与微生物相关的疾病状态变得越来越重要。研究证明，粪便微生物群移植可以治愈艰难梭状芽孢杆菌的复发性感染，粪菌移植也被用于研究肠道微生物群是否影响宿主的新陈代谢。将18名胰岛素抵抗的肥胖男性随机分组，分别接受瘦的、胰岛素敏感的供体或自体(对照)的粪便微生物群移植；研究发现移植6周后，部分参与者的胰岛素敏感性明显改善。这些正向结果是否依赖于供体的特征，以及正向效果能持续多长时间等问题还不清楚。需要更大规模的研究对象来验证粪便微生物群移植的效果并回答以上的问题。例如将来自瘦个体微生物群的某些特定细菌进行发酵实验，目的是开发下一代益生菌。可能需要分阶段来确定可能对这种干预作出反应的群体。
提高对微生物群落如何影响人体新陈代谢的认识，应综合各种疾病状态和干预措施中的重要靶组织和微生物群的宏基因组学，转录组学，蛋白质组学和代谢组学数据，以提供共同发生的图谱。这些数据能够形成可验证的假设，在相关的动物模型中进行追踪验证，并形成精确干预的基础(图3)。
图3：调节肠道微生物群以改善人体健康的策略。a：收集和比较来自健康和代谢紊乱人群的多方面的数据，将各种基因，途径和分子作为干预的潜在目标，利用相关的实验模型(体外，有机体或动物模型)阐明潜在的机制，以指导对肠道微生物群的调节，为在人体中开展干预研究或药物试验奠定基础。b：在人类上的研究，可以通过食物组分调节肠道微生物群也是策略之一，因为食物组分通常被认为是“安全的”干预对象。机器化的数据处理可用于识别个体临床特征(包括微生物群数据)的各个方面，有助于预测他人对饮食干预的反应。在独立的队列中对这些预测因素进行验证之后，可以确定并实施最佳干预措施来改善人类健康。这些预测因素也可用于指导实验模型中的机理研究。
通过宿主与微生物在横向或纵向空间组织的相互作用，更详细地了解微生物群落的基本原理也是很重要的。人类和小鼠粪便样品的研究，提供整个消化道的表型变化情况; 然而，特定于小肠的微生物群落和宿主间的联系可能不能通过粪便抽样体现。例如，粪便抽样可能会错失关于微生物群影响葡萄糖转运和胆汁酸进而影响小肠营养吸收的信息，这些信息有助于了解脂质和脂溶性维生素吸收。
微生物代谢物作为宿主代谢的中间介质，可能是有益的(例如丁酸盐)也可能是有害的(TMAO)。这些分子可以提供新的治疗方法，其中有益代谢物可以在药理学上进行补充，或者将产生有益代谢物的细菌发展成益生菌。如果有害代谢物的相关受体已被鉴定，可以开发有害代谢物相关受体的拮抗剂。另一种可能性是开发抑制剂，抑制有害代谢物生成所需的酶的活性。TMA裂解酶的抑制剂可以阻止微生物合成TMA，从而降低TMAO水平，防止小鼠动脉粥样硬化的发生。然而，这些抑制剂尚未在人体中得到验证，并且一种代谢物不可能单独用来促进或预防代谢性疾病。代谢物组合有可能更适用于促进或预防宿主代谢。
通过适当照顾肠道微生物群解决人类部分的代谢疾病是合理的。人和小鼠的肥胖与早期生活的抗生素使用有关，这表明关键时间点的微生物生态系统的破坏可能会影响宿主后期的生理学，而且改善医疗措施也可能具有实质性的效果。然而，饮食变化对获得有益于健康的微生物群可能更为重要。提高膳食中的多糖水平可能有益于典型西方饮食的人群的健康，大部分西方饮食人群摄入的膳食纤维远低于推荐量；荟萃分析显示，纤维摄入量增加可以显着降低死亡风险。通过记录各种补充剂，益生菌，营养物质和食物的用量和用法来调整饮食干预，进而调节肠道微生物群和人体健康。个体多方面参数的测量，包括微生物群，可以了解个体在特定饮食干预起效后的特征，并为以微生物为重点的精准营养铺平道路。对肠道微生物群落的深入了解，有助于我们了解代谢健康和减肥的巨大收益。
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